随着对肿瘤免疫疗法研究的深入，科研人员已经意识到单一免疫疗法（如PD-1/PD-L1抑制剂）的局限性，即有效率较低。因此，越来越多的研究机构和公司开始探索联合疗法。目前，CAR-T疗法、肿瘤疫苗、IDO抑制剂等均已开展与PD-1/PD-L1抑制剂的联合研究。
近日，致力于开发基于DNA的肿瘤内免疫治疗药物的公司OncoSec Medical宣布了其候选药物ImmunoPulse IL-12（tavo）作为单药以及联合pembrolizumab（Keytruda，PD-1抑制剂）的II期临床进展，并在2017年第九届国际黑色素瘤大会上口头介绍了临床数据，期间股价上涨12%。ImmunoPulse IL-12通过将IL-12的DNA导入肿瘤细胞，驱动免疫系统识别并攻击实体瘤。
1. PD-1抑制剂联合DNA疗法
在这项针对转移性黑色素瘤的II期临床试验中，单药治疗组（OMS-I100）纳入51例患者，联合治疗组（OMS-I102）纳入22例患者。单药组接受ImmunoPulse IL-12治疗，联合治疗组在此基础上每3周加用pembrolizumab。
联合治疗组在第24周的最佳总体反应率（BORR）为50%（11/22），其中9例患者达到实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）的完全缓解（CR=41%）。单药治疗组在90天周期中BORR为34.6%（9/26），CR为19.2%（5/26），部分缓解率（PR）为15.4%（4/26）；在6周周期中BORR为25%（5/20），CR为0，PR为25%（5/20）。两组治疗相关的严重不良事件发生率均低于10%（单药组9.8%，联合组8.7%）。
2. 冷肿瘤转化为热肿瘤
PD-1及其配体PD-L1和PD-L2在免疫系统中抑制T细胞活化，帮助肿瘤逃避免疫攻击。PD-1抑制剂（pembrolizumab）可刺激特异性T细胞攻击免疫原性肿瘤细胞，但多数患者因肿瘤特异性T细胞数量少（即“冷肿瘤”）而对单药治疗无反应。ImmunoPulse IL-12通过增强免疫原性，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，使少量T细胞进入肿瘤，引发炎症并驱使T细胞攻击肿瘤，从而增加患者对抗PD-1治疗的应答。基于此原理，研究人员将ImmunoPulse IL-12与pembrolizumab联合，探索其在转移性黑色素瘤中的疗效。临床数据显示，无论单药还是联合治疗，ImmunoPulse IL-12均能将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，增强PD-1抑制剂的抗肿瘤效果。目前，OncoSec已启动ImmunoPulse IL-12联合pembrolizumab的2b期临床研究（PISCES/KEYNOTE-695，NCT03132675）。值得注意的是，对于PD-1抑制剂治疗后仍进展的黑色素瘤患者，该联合疗法可能成为潜在治疗手段。
3. ImmunoPulse免疫平台
ImmunoPulse IL-12作用机制：①向肿瘤组织注射IL-12质粒；②采用电穿孔技术将IL-12质粒送入肿瘤细胞；③IL-12质粒在肿瘤细胞内表达并分泌；④诱导产生IFN-γ等Th1类细胞因子，引发肿瘤炎症，驱使T细胞攻击肿瘤细胞；⑤引起抗肿瘤免疫反应。免疫系统与癌症的较量是激活与抑制的复杂组合，提高疗效的关键在于联合使用不同治疗方法刺激免疫系统。
4. 行业新洞察
肿瘤免疫疗法的发展趋势是联合治疗。随着多种新型抗肿瘤疗法的发现，单一疗法难以攻克肿瘤。不同机制的联合治疗，如抗肿瘤疫苗与PD-L1联用、CAR-T疗法与PD-L1联用、肿瘤免疫疗法与基因疗法联用等，将得到广泛应用。艾德摩生物技术有限公司首席执行官彭思颖博士介绍，他们构建了“肿瘤免疫双人源化小鼠”模型，并以此为基础建立肿瘤免疫疗法评价平台IdealImmune。该模型的关键在于人源免疫系统的重建和患者来源肿瘤组织的异种移植。以自主构建的重度免疫缺陷NPI小鼠为原型，移植人造血干细胞（HSCs）重建人免疫系统，再移植人源肿瘤组织，获得肿瘤免疫双人源化模型。研究表明，PD-1/PD-L1抗体和CTLA4抗体等检查点抑制剂具有卓越抗癌能力，但无法在常规肿瘤疗法评价平台上验证，需构建针对肿瘤免疫疗法的临床前评价方法。为验证IdealImmune平台能否模拟抗癌药物在肿瘤微环境中的作用（如CD8+ T细胞激活、细胞因子释放），以非小细胞肺癌和胰腺癌为模型，使用PD-1抗体治疗小鼠。结果显示，用药组小鼠肿瘤组织中浸润的CD8+ T细胞数量明显增加，流式分析观察到免疫检查点被抑制，并检测到细胞因子释放，表明在肿瘤免疫双人源化小鼠模型中，免疫检查点抑制剂能有效激活具有杀伤能力的CD8+ T细胞。
参考出处：
https://ir.oncosec.com/
https://worldmelanoma2017.com/
https://seekingalpha.com/news/3302182-oncosecs-immunopulse-ilminus-12-shows-treatment-benefit-mid-stage-melanoma-studies-shares