进入2017年，癌症免疫疗法热度不减！FDA批准了两款CAR-T疗法上市，PD-1/PD-L1抗体累计获批11个适应症。本文回顾2017年癌症免疫疗法领域的重要突破性进展。

癌症免疫疗法通过改造人体免疫系统攻击肿瘤，与传统疗法不同。科学家破解了肿瘤的免疫逃逸机制：T细胞是保卫健康的“士兵”，但癌细胞通过PD-L1蛋白与T细胞上的PD-1结合，伪装成正常细胞。PD-1/PD-L1抗体可阻断这一结合，使T细胞重新识别并攻击癌细胞。目前FDA已批准5个PD-1/PD-L1抗体：Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Bavencio、Imfinzi，用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等11个适应症。

CAR-T疗法也取得重大进展：8月30日，FDA批准诺华Kymriah治疗复发/难治性儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病；10月18日，Kite Pharma的Yescarta获批治疗大B细胞淋巴瘤，成为首款治疗非霍奇金淋巴瘤的基因疗法。

以下按模块梳理2017年重要成果：

新发现篇

1. CDK4/6抑制剂激活抗肿瘤免疫力（Nature, 8月16日）：发现CDK4/6抑制剂通过激活抗肿瘤免疫发挥疗效，表明其也是一种免疫疗法。

2. PD-1抗体使白发变黑（JAMA Dermatology, 7月12日）：PD-1/PD-L1抗体治疗肺癌患者后，灰白头发重新变黑，可能作为临床响应标志。

3. PD-1抗体成为广谱抗癌药（Science, 6月8日）：Keytruda获批用于MSI-H/dMMR实体瘤，基于生物标志物而非肿瘤位置。

4. 免疫细胞图谱助力精准免疫疗法（Cell, 5月4日）：两项研究描绘肿瘤免疫细胞明细图，有助于开发更精准的疗法。

5. 肿瘤大小影响PD-1抗体疗效（Nature, 4月10日）：治疗前肿瘤大小与响应相关，为扩大获益人群提供线索。

6. 逆转先天免疫系统的新型疗法（Nature, 3月8日）：IIa类HDAC抑制剂将先天免疫系统从肿瘤“启动器”转变为“对抗器”，联合化疗或免疫疗法可延长缓解期。

7. 免疫疗法需要系统性免疫响应（Cell, 1月19日）：成功的免疫疗法需触发系统广泛的免疫响应，而非仅局部响应。

机制篇

8. 肿瘤淋巴管生成增强免疫疗法（Science Translational Medicine, 9月13日）：肿瘤淋巴管生成促进T细胞浸润，增强免疫疗法效果。

9. PD-L1调节因子CMTM6（Nature, 8月16日）：两篇论文同时发现CMTM6维持PD-L1表达，调节抗肿瘤免疫。

10. PD-L1通过神经元镇痛掩护癌症（Nature Neuroscience, 5月22日）：PD-L1直接作用于神经元发挥镇痛作用，为免疫疗法提供新靶点。

11. PD-1/PD-L1抗体激活巨噬细胞吞噬（Nature, 5月17日）：除T细胞外，这些抗体还可解封肿瘤相关巨噬细胞，促使其吞噬癌细胞。

12. 肿瘤血管与免疫系统相互调节（Nature, 4月3日）：肿瘤血管生成和免疫系统存在相互影响，影响免疫疗法响应。

技术篇

13. 合成基因线路精准触发免疫攻击（Cell, 10月19日）：MIT团队开发基因线路，仅在检测到两种癌症标志物时触发免疫攻击，减少毒副作用。

14. 血小板输送PD-L1抗体至肿瘤部位（Nature Biomedical Engineering, 1月23日）：利用血小板将PD-L1抗体输送至术后肿瘤部位，降低复发和转移风险。

15. 可视化T细胞免疫疗法（Science Translational Medicine, 1月18日）：首次实现可视化和监测T细胞在体内作用过程，用于追踪免疫细胞。

CAR-T疗法篇

16. CAR-T治疗脑转移淋巴瘤完全缓解（NEJM, 8月24日）：首例报道CAR-T诱导中枢神经系统淋巴瘤完全缓解。

17. CAR-T治疗实体瘤障碍（Science Translational Medicine, 7月19日）：临床试验揭示抗原表达变异和肿瘤微环境耐药性两大障碍。

18. CRISPR构建更有效CAR-T细胞（Nature, 2月22日）：利用CRISPR-Cas9将CAR靶向TRAC位点，增强肿瘤抑制作用。

关键分子篇

19. CRISPR筛选免疫疗法必需基因（Nature, 8月7日）：确定癌细胞中免疫治疗必需的基因，解释耐药性原因。

20. Ptpn2作为免疫疗法新靶点（Nature, 7月19日）：CRISPR筛选发现Ptpn2可增强PD-1检查点抑制剂有效性。

21. IFN-γ对免疫疗法至关重要（Cell, 5月25日）：IFN-γ驱动调节性T细胞脆弱性，促进抗肿瘤免疫。

22. IFN-γ切断肿瘤血液供应（Nature, 4月26日）：T细胞产生的IFN-γ通过缺血作用切断肿瘤血液供应，改善T细胞疗法。

23. SLAMF7决定CD47抑制剂疗效（Nature, 4月19日）：肿瘤表达SLAMF7的患者更易响应CD47阻断疗法。

联合治疗篇

24. 溶瘤病毒和血管扩张药增强免疫疗法（Cell, 9月7日）：Keytruda联合溶瘤病毒T-VEC缓解率62%；血管扩张药提高检查点抑制剂有效性。

25. PD-1联合OX40抗体时机关键（Clinical Cancer Research & Cancer Immunology Research, 8月28日）：不当联合导致T细胞凋亡，疗效变差。

26. PD-1/CTLA-4抗体联合治疗三阴性乳腺癌（Science Translational Medicine, 6月7日）：首次证实联合用药有效治疗BRCA1突变三阴性乳腺癌。

27. 新型联合免疫疗法治疗前列腺癌（Nature, 3月20日）：CTLA-4/PD-1抗体联合髓源抑制细胞药物抑制去势抵抗性前列腺癌。

这些成果为癌症免疫疗法的发展奠定了坚实基础。