抗癌的免疫细胞首次遇到肿瘤的几小时内就会耗尽

Immune cells that fight cancer become exhausted within hours of first encountering tumors—new research

显微镜下的图像显示，细胞毒性 T 细胞（蓝色）通过释放有毒化学物质（红色）攻击癌细胞（绿色）。图片来源：Alex Ritter and Jennifer Lippincott Schwartz and Gillian Griffiths/National Institutes of Health via Flickr

免疫系统的一个关键功能是检测并消灭细菌和病毒等外来病原体。T细胞等免疫细胞通过区分细胞内不同类型的蛋白质来实现这一功能，从而检测出是否存在感染或疾病。

一种名为细胞毒性 T 细胞的 T 细胞可以识别癌细胞上的变异蛋白质，因此应该能够杀死癌细胞。然而，在大多数患者中，尽管有 T 细胞的存在，癌细胞还是会肆意生长。

对于 T 细胞为何无法消灭癌细胞，科学家们目前的解释是 T 细胞已经 "精疲力竭"。这种观点认为，T 细胞在第一次与癌细胞交锋时发挥了良好的作用，但在反复交锋后逐渐失去了杀死癌细胞的能力。

免疫检查点抑制剂和 CAR-T 细胞疗法等癌症免疫疗法已显示出显著的疗效，使一些原本无法治愈的癌症患者的病情得到长期缓解。然而，这些疗法往往无法诱导大多数患者产生长期反应，T 细胞衰竭是罪魁祸首。

我们是研究如何利用免疫系统治疗癌症的研究人员。像我们这样的科学家一直在努力确定控制 T 细胞对肿瘤发挥多大作用的机制。在我们最新发表的研究中，我们发现 T 细胞在遇到癌细胞后数小时内就会衰竭。

T细胞衰竭的时间

当大多数患者被诊断出患有癌症时，他们的免疫系统已经与发展中的癌细胞相互作用了数月至数年。我们想更早地了解 T 细胞首次遇到肿瘤细胞时会发生什么。

为此，我们利用基因工程小鼠，让它们随着年龄的增长患上肝癌，这与人患肝癌的过程类似。我们引入了能特异性识别肝癌细胞的可追踪细胞毒性T细胞，以分析T细胞的功能，并监测哪些基因随着时间的推移被激活或关闭。

T细胞通过其表面显示的称为抗原的特定蛋白质识别肿瘤细胞。

我们还利用这些可追踪的 T 细胞研究了它们对感染李斯特菌的小鼠的反应。在这些小鼠体内，我们发现 T 细胞的功能很强，能消灭受感染的细胞。通过比较来自肿瘤的功能失调 T 细胞和来自受感染小鼠的高功能 T 细胞之间的差异，我们可以找到 T 细胞用于调节其功能的关键蛋白质的编码基因。

在我们之前的研究中，我们发现小鼠的 T 细胞在遇到癌细胞后五天内就会出现功能障碍，基因结构发生显著改变。我们最初决定把研究重点放在小鼠肝癌或转移性黑色素瘤的 T 细胞遇到癌细胞后的最早时间点上，因为我们认为此时的基因变化会较少。这将使我们能够确定 T 细胞功能障碍的最早和最关键的调节因子。

然而，我们却在 T 细胞遇到癌细胞后的 6 到 12 小时内发现了多种令人惊讶的 T 细胞功能障碍特征，包括基因结构和基因表达的数千种变化。

我们分析了遭遇癌细胞的 T 细胞与遭遇感染细胞的 T 细胞中不同的调控基因和通路。我们发现，在与感染细胞相互作用的 T 细胞中，与炎症相关的基因被高度激活，而在与癌细胞相互作用的 T 细胞中则不然。

接下来，我们研究了 T 细胞基因结构最初的早期变化是如何随时间演变的。我们发现，早期的 DNA 变化会随着与癌细胞的持续接触而得到稳定和强化，从而有效地在 T 细胞中 "印刻 "出功能失调的基因表达模式。这意味着，当五天后将T细胞从肿瘤中移除并转移到无肿瘤的小鼠体内时，它们仍然会出现功能障碍。

增强T细胞的杀伤力

总之，我们的研究表明，肿瘤中的 T 细胞并不一定在努力工作，也不一定会精疲力竭。相反，它们从一开始就受到了阻碍。这是因为癌细胞向周围环境发出的负面信号会导致T细胞功能失调，而炎症等正面信号的缺乏则会导致T细胞无法进入高速运转状态。

我们的团队目前正在探索各种策略，以刺激遇到癌细胞的 T 细胞的炎症通路，使它们像遇到感染一样发挥作用。我们希望这能帮助 T 细胞更有效地杀死癌症目标。

(责任编辑：泉水)

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