研究人员发现了帕金森病的关键机制

Researcher identifies key mechanism in Parkinson's disease

康涅狄格大学健康学院神经科学助理教授熊玉兰和她的团队发现，一种调节剂化合物具有治疗帕金森病的潜力。

科学家们已经知道，在大多数家族病例中，帕金森病是由一种名为 LRRK2 的基因突变引起的。

这种基因在大脑和身体其他部位具有多种功能，包括调节细胞功能和传递信号。

帕金森病患者的 LRRK2 基因突变不会导致其编码的蛋白质达拉他林变形。相反，身体会开始产生过多的这种蛋白质。

直到现在，科学家们还不知道如何控制这种蛋白质的表达，因为他们不了解其背后的机制。

熊实验室通过新颖的研究揭开了这一谜团，他们发现了一种LRRK2调节剂，一种名为ATIC的酶，以及一种潜在的药物治疗方法。熊最近在《EMBO 期刊》上发表了这些研究成果。

熊和她的实验室首先进行了一次全基因组筛选，以确定可能是酵母细胞中LRRK2调控因子的候选基因。

熊晓鸽和她的博士生刘琴芳很快意识到，mRNA水平发生了一些重要的变化。当基因需要制造蛋白质时，它们会被复制到 mRNA 中，mRNA 是细胞其他部分如何制造蛋白质的指令。

ATIC酶是在mRNA水平而不是蛋白质水平调节LRRK2。

"这是一个令人惊讶的发现，"熊说。"一开始，我们做了一个筛选，确定了一个候选者，发现它是在 mRNA 水平上靶向的。这对我们来说也是一个新发现。

研究人员随后研究了人类神经细胞（因为帕金森病会影响大脑）以及果蝇和小鼠模型中的ATIC。

ATIC 负责嘌呤代谢。嘌呤是肉类和海鲜以及某些蔬菜和谷物中的氮基。

ATIC 底物会将一种名为 AUF-1 的结合蛋白带到 LRRK2 mRNA 的特定区域。然后，AUF-1 会招募另一个 DCP1/2 酶复合物。它们能够共同降低 LRRK2 的水平。

熊晓鸽和她的实验室发现，ATIC底物的前体AICAr（一种模拟ATIC活性的药物）能显著抑制LRRK2的水平。

"我们使用原代神经元培养物来观察这些候选药物如何调控 LRRK2，"熊说。"我们发现，它能显著调节LRRK2的表达。"

以前的研究主要集中在 LRRK2 的酶活性上。直到现在，还没有人研究过它更大的表达网络。

"我们的研究首次发现了这一机制，"Xiong 说。"同样重要的是，我们发现了能直接降低 LRRK2 水平的化合物，这意味着我们可以用这种化合物来治疗帕金森病人。

AICAr 在临床前试验中显示出治疗代谢紊乱、心血管疾病和其他疾病的前景。但 AICAr 无法通过血脑屏障，这是其用于治疗帕金森病的一个主要限制因素。

熊晓鸽和她的合作者目前正在对AICAr进行改造，以克服这一难题。

"熊说："我们想改变那些能使这种化合物通过血脑屏障的结构。

熊晓鸽和她的实验室正与康涅狄格大学技术商业化服务处（TCS）合作，保护和利用这一突破性发现，以进一步推进和完善这项技术，造福社会。TCS 已经为这项技术提交了非临时专利申请，现在他们正在促进熊晓鸽与专门从事帕金森病治疗的著名公司之间的联系。

熊晓鸽和她的实验室计划继续进行动物模型试验，并希望在不久的将来开展人体临床试验。

More information: Qinfang Liu et al, Regulation of LRRK2 mRNA stability by ATIC and its substrate AICAR through ARE‐mediated mRNA decay in Parkinson's disease, The EMBO Journal (2023). DOI: 10.15252/embj.2022113410

(责任编辑：泉水)

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