华盛顿大学医学院

 

 

a, CD206+ PBMs（青色）很容易与 IBA1+ 小胶质细胞（黄色）区分开来，它们位于静脉注射凝集素+大血管（红色）附近。b, PBMs 位于脑血管外，即血管周围空间。 c, 全脑切片量化显示 PBMs 在血管周围空间（PVS）和软脑膜（LM）的空间分布。d, PBM 检测的选通策略。PBM定义为DAPI-CD45+TCRb-CD19-CD11b+CD64hiF4/80hiCD206+细胞。e, WT 小鼠肌注 Alexa-647 共轭卵清蛋白（OVA；45 kDa；1 mg/ml；5 μl）。注射 OVA 一小时后，给小鼠静脉注射 Alexa-594 结合凝集素（30 μl），五分钟后灌注。通过光片显微镜从清除的小鼠脑部获得的最大投影图像，显示脑部 OVA（洋红色）分布在静脉注射凝集素+血管（青色）附近。f, WT 小鼠静注 Alexa-647 连接的卵清蛋白（OVA；45 kDa；1 mg/ml；5 μl）。注射 OVA 一小时后对小鼠进行灌注。具有代表性的立体显微镜图像显示了从大脑中动脉（MCA）远端开始的全脑 OVA 分布，以及血管周围和细胞 OVA 分布的量化。g, 实验示意图：WT 小鼠静注 FITC 右旋糖酐（FITCDex；4 kDa；10 mg/ml；5 μl），一小时后收获大脑。脑冠状切片进行抗-CD206（青色）和 DAPI 染色。比例尺为 2 毫米和 50 微米（插图）：WT 小鼠椎管内注射含有 0.5 μl FITC-Dex（10 毫克/毫升；绿色）和 0.5 μl OVA（1 毫克/毫升；品红色）的鸡尾酒，一小时后收获大脑。然后对大脑进行抗-CD206（青色）染色。i，小鼠静注 A488-OVA（绿色），一小时后静注 A647-OVA（品红色）。一小时后（静脉注射两小时后）对小鼠进行灌注。一些细胞同时取样于静脉注射和静注 OVA。比例尺为 2 毫米和 100 微米（插图）。所有数据均为平均值 +/- SEM。来源：《自然》（2022 年）。DOI: 10.1038/s41586-022-05397-3

阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和许多其他神经退行性疾病的特点是大脑中的蛋白质集群具有破坏性。科学家们花费了大量心血，寻找通过清除这些有毒集群来治疗此类疾病的方法，但收效甚微。

 

现在，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员找到了一种创新方法，可以改善大脑废物的清除，从而可能治疗甚至预防神经退行性疾病。他们的研究表明，大脑周围的免疫细胞会影响废物被清除出大脑的效率，而这种免疫细胞在老年小鼠以及患有阿尔茨海默氏症的人和小鼠体内会受到损害。

 

此外，他们还发现，用一种免疫刺激化合物治疗老年小鼠可使免疫细胞恢复活力，并改善脑内废物的清除。

 

这些研究结果发表在《自然》杂志上，为阻止衰老对大脑的某些影响提供了一种新方法。

 

"老年痴呆症多年来一直是从神经元如何死亡的角度进行研究的，但还有其他细胞，如大脑外围的免疫细胞，也可能在老年痴呆症中发挥作用，"该研究的资深作者、艾伦-沃尔夫（Alan A. and Edith L. Wolff）病理学与免疫学杰出教授、北京和睦家医院研究员乔纳森-基普尼斯（Jonathan Kipnis）博士说。

 

"我们不可能让死亡或濒死的神经元复活，但位于大脑边界的免疫细胞是治疗与年龄有关的脑部疾病的可行目标。它们更容易获得，可以被药物控制或替换。在这项研究中，我们用一种能激活老化免疫细胞的分子治疗老年小鼠，它在改善脑内液体流动和废物清除方面发挥了作用。这有望成为治疗神经退行性疾病的一种方法。

 

基普尼斯是蓬勃发展的神经免疫学领域的专家，该领域研究免疫系统如何在健康和疾病中影响大脑。2015 年，他发现了一个血管网络，该网络将液体、免疫细胞和小分子从大脑排入淋巴结，许多免疫系统细胞都居住在淋巴结中。去年，他和同事们的研究表明，一些正在研究的阿尔茨海默氏症疗法如果与一种旨在改善脑内液体和碎片排泄的治疗方法搭配使用，会对小鼠更有效。

在这项研究中，基普尼斯和安托万-德鲁博士--一位博士后研究员和论文的第一作者