一项由美国和德国研究人员合作完成的研究揭示了随着年龄增长，过去经历的轻微细菌感染如何累积并引发严重的炎性疾病。该研究于2017年12月22日发表在《科学》期刊上，论文标题为“Recurrent infection progressively disables host protection against intestinal inflammation”。通讯作者为美国加州大学圣芭芭拉分校的Jamey Marth博士。

轻微的细菌感染，例如轻度食物中毒，通常被忽视且无需治疗即可被身体清除，但它们可能触发一系列事件，导致慢性炎症甚至危及生命的结肠炎。这些发现有助于鉴定炎症性肠病（IBD）的长期未知起源。

研究人员基于一个完全不同的假设开展了这项长期研究，旨在探究结肠炎和IBD等慢性炎性疾病的起源。他们的假设基于多个线索：首先，基因组成在常见炎性疾病（如结肠炎和IBD）发作中的作用有限，例如IBD患者双胞胎的一致性较低，提示环境因素的重要性；其次，其他实验室的研究报道了人体季节性细菌感染与IBD确诊增加相关。

Marth博士表示：“确定疾病起源至关重要，因为它通常指向更合理、更有效的预防和治疗策略。”基于这些线索，研究人员假设反复发生的轻度细菌感染可能触发慢性炎症发作。

他们通过让健康小鼠服用极低剂量的常见细菌病原体——鼠伤寒沙门氏菌，建立了人类轻度食物中毒的小鼠模型。鼠伤寒沙门氏菌广泛存在，是食源性疾病的主要原因，通常仅引起暂时的肠道不适。大多数感染未被报告，表明个体一生中的感染次数被严重低估。

实验中使用的沙门氏菌剂量极低，未引起明显症状或死亡，且所有细菌均被宿主成功清除。论文第一作者、加州大学圣芭芭拉分校研究员Won Ho Yang博士说：“这类研究此前从未进行过，结果令人震惊。我们观察到由先前感染引发的渐进性、不可逆的炎性疾病，而病原体很容易被宿主清除。”

到第四次感染（与第一次相隔数月）时，炎症稳定增加，所有实验小鼠均出现结肠炎。即使停止反复感染，疾病也未改善，表明损害已不可逆。Marth博士解释道：“我们在成年人一生中反复食物中毒的模型中发现了慢性肠道炎症的致病性环境起源。沙门氏菌破坏了肠道中一种先前未知的保护性机制。”

该疾病机制与肠道碱性磷酸酶（IAP）的获得性缺乏相关。IAP由小肠十二指肠产生，沙门氏菌感染提高小肠神经氨酸酶活性，加速IAP老化和周转，导致结肠IAP缺乏。IAP通过移除促炎性脂多糖（LPS）的磷酸基团，将其从毒性状态转化为无毒状态。LPS由结肠常驻细菌产生。

Marth补充道：“这些发现对人类可能很重要。食物中的低水平细菌污染可能比我们意识到的更常见，症状可能轻微或不存在。随着时间的推移，这些轻微感染足以在数月甚至数年后触发疾病。”好消息是，增加IAP水平和抑制神经氨酸酶活性的方法已存在。增加IAP水平可通过将酶加入饮用水实现；抑制神经氨酸酶活性可使用已上市的抗病毒神经氨酸酶抑制剂（用于阻止流感病毒感染的药物）。

论文共同作者、加州大学圣芭芭拉分校研究员Michael Mahan博士说：“我们发现这两种治疗方法同样有效地阻止结肠炎。其他研究近期报道了IBD患者中的IAP缺乏和较高的神经氨酸酶水平。”Marth补充道：“之前的感染存在意料之外的累加效应，这种环境因素可能引发部分人群患病。”

参考文献：Won Ho Yang, Douglas M. Heithoff, Peter V. Aziz et al. Recurrent infection progressively disables host protection against intestinal inflammation. Science, 22 Dec 2017, 358(6370):eaao5610, doi:10.1126/science.aao5610