科学家们一直想知道体细胞（非遗传性）突变是否在衰老和大脑变性中发挥作用，但直到最近才拥有足够的技术来验证这一想法。在一项新研究中，来自美国波士顿儿童医院和哈佛医学院的研究人员对单个神经元进行了全基因组测序，发现了随着我们年龄增长，大脑中突变逐渐积累的有力证据。他们还发现，在患有遗传性早老性疾病（导致早期大脑变性）的人群中，突变积累的速度更快。相关研究结果于2017年12月7日在线发表在《科学》期刊上，论文标题为“Aging and neurodegeneration are associated with increased mutations in single human neurons”。

图片来自MA Lodato et al., Science Dec. 7, 2017, doi:10.1101/221960。

论文共同通信作者、波士顿儿童医院遗传学与基因组学系主任Christopher A. Walsh博士说：“关于DNA突变是否能在神经元（通常不分裂）中积累，以及它们是否导致大脑随年龄增长而功能丧失，这是一个长期存在的问题。在此之前，由于无法对单个细胞的基因组进行测序，且每个突变对每个细胞都是独特的，因此无法解答这个问题。”

逐个测试神经元

这些研究人员对从美国国家卫生研究院神经生物库的尸检样本中获得的162个神经元的DNA进行了测试。这些样本来自15名年龄从4个月到82岁、神经系统正常的人，以及9名患有两种加速衰老的早发性神经退行性疾病——科凯恩综合征和着色性干皮症——的患者。

通过使用最新的实验技术和数据分析方法，研究人员能够检测每个神经元遗传密码中单个碱基的变化。每个细胞通过产生大量DNA拷贝来扩增其基因组，随后才能确定其DNA序列，并且需要分析大量数据。

论文共同通信作者、哈佛医学院生物医学信息学系研究员Peter J. Park博士说：“鉴于单细胞实验中会出现许多实验性假象，一种能够区分真实突变和实验噪声的新型计算方法对这个研究项目的成功至关重要。”

这些接受测试的神经元来自与年龄相关性认知衰退有关的两个大脑区域：前额叶皮层（人类大脑中最为高度发育的部分）和海马体齿状回（阿尔茨海默病等年龄相关退行性疾病中的病灶位点）。

在神经系统正常的人的神经元中，这两个大脑区域的基因突变数量随年龄增长而增加。不过，齿状回中的突变积累速度更快。研究人员认为，这可能是因为这些神经元具有分裂能力，而前额叶皮层中的神经元则不能分裂。

在科凯恩综合征和着色性干皮症患者的神经元中，前额叶皮层的突变随时间增加——比正常速率高出两倍以上。此外，在无锡药明康德NextCODE公司的合作者帮助下，研究人员发现了这些神经元中积累突变最多、速度最快的基因组区域。

衰老的基因组

研究人员创造了术语“genosenium”——将基因组和衰老/老年概念结合——来表达突变逐渐且不可避免地积累导致大脑衰老的观点。

这些突变本身分为三类。Lodato说：“我们能够获得我们发现的所有突变，并利用数学技术将它们划分为不同类型的DNA变化。”

一类“时钟般准确的”突变严格与衰老相关，像时钟发条那样在这两个大脑区域中积累，与疾病状态无关。另一种突变类型与年龄无关，但齿状回中分裂神经元的突变数量确实随时间增加。

与癌症相伴随？

第三种类型的突变与DNA氧化性损伤和DNA修复缺陷相关；它们随年龄增长而增加，在科凯恩综合征和着色性干皮症患者的神经元中数量较高，但在正常神经元中数量较少。

Walsh俏皮地说：“这个最后的发现让我确信我需要更多的抗氧化剂。总体而言，它提出了一个问题：神经退行性疾病是否像癌症那样，最终与DNA突变相关联。”

这些研究人员如今将目光转向其他神经退行性疾病。Walsh说：“我们使用的技术能够应用于任何一种大脑退行性疾病。”

原始出处：Michael A. Lodato, Rachel E. Rodin, Craig L. Bohrson et al. Aging and neurodegeneration are associated with increased mutations in single human neurons. Science, Published online:07 Dec 2017, doi:10.1126/science.aao4426