帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，主要影响中老年人，其特征是黑质多巴胺能神经元的进行性丧失，导致运动症状如震颤、僵硬、运动迟缓和姿势不稳。近期，约翰霍普金斯大学的研究团队在《Science》杂志上发表了一项突破性研究，揭示了帕金森病中脑细胞死亡的关键机制——Parthanatos通路，并发现PARP抑制剂可能成为治疗该疾病的新策略。

研究团队以小鼠为模型，发现错误折叠的α-突触核蛋白（α-synuclein）在神经元内聚集，激活PARP1蛋白，进而启动Parthanatos程序性细胞死亡通路。Parthanatos是一种不同于凋亡和坏死性凋亡的细胞死亡形式，其核心是PARP1过度激活导致多聚ADP核糖（PAR）大量生成，PAR与α-突触核蛋白结合，形成更具毒性的聚集体，加速神经元死亡。

实验中，研究人员用预先形成的α-突触核蛋白团块处理小鼠脑细胞，观察到PARP1被激活。随后，他们使用三种PARP抑制剂（维利帕尼、鲁卡帕尼和他拉唑帕尼）处理细胞，发现这些药物能有效保护脑细胞免受死亡。在活体小鼠实验中，将α-突触核蛋白团块注射到正常小鼠大脑中，小鼠出现运动功能障碍；而PARP基因敲除小鼠或接受PARP抑制剂治疗的小鼠则未表现出明显症状。

进一步研究表明，PAR与α-突触核蛋白的组合使用使脑细胞死亡速率比单独使用α-突触核蛋白快25倍。在人类帕金森病患者中，脑脊髓液中的PAR浓度约为健康人的两倍，提示PAR水平与疾病进展相关。

该研究为帕金森病的治疗提供了新靶点，PARP抑制剂作为已获批用于癌症治疗的药物，有望被重新用于帕金森病的临床试验。研究团队强调，仍需更多研究验证这些发现，但初步结果令人鼓舞。

参考文献：

Tae-In Kam, Xiaobo Mao, Hyejin Park, et al. Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinson's disease. Science, 02 Nov 2018, 362(6414):eaat8407. doi:10.1126/science.aat8407.

Patrik Brundin, Richard Wyse. Cancer enzyme affects Parkinson's disease. Science, 02 Nov 2018, 362(6414):521-522. doi:10.1126/science.aav3986.