帕金森患者大脑中的免疫细胞会表达NLRP3炎性小体（绿色）。（图片来源：昆士兰大学）

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是全球第二大常见的神经退行性疾病，影响着约2%的60岁以上人群。其病理特征包括大脑黑质区域多巴胺能神经元的进行性丧失、慢性神经炎症、线粒体功能障碍以及α-突触核蛋白（α-synuclein）错误折叠形成的路易小体（Lewy bodies）的异常累积。目前，左旋多巴等药物和深部脑刺激虽能缓解运动症状，但无法阻止疾病进展。

2022年，昆士兰大学Trent Woodruff团队在《Science Translational Medicine》上发表研究，提出了一种基于抗炎策略的新疗法。他们以帕金森病小鼠模型证实，α-突触核蛋白的累积会激活大脑小胶质细胞中的NLRP3炎性小体（inflammasome），引发慢性炎症反应，进而加剧神经元损伤。而口服小分子抑制剂MCC950（一种NLRP3特异性抑制剂）能够有效阻断这一过程，改善小鼠的运动功能，并减少神经炎症、多巴胺能神经元损伤以及α-突触核蛋白的聚集。

DOI: 10.1126/scitranslmed.aah4066

免疫系统过度活跃：NLRP3炎性小体的关键作用

研究团队发现，在帕金森病患者的大脑中，NLRP3炎性小体在多巴胺能神经元丢失区域表达显著上调。慢性NLRP3激活被认为是驱动帕金森病病理和多巴胺能神经元变性的关键机制。Woodruff副教授指出：“现有疗法仅控制症状，而我们的策略直接针对病理过程——通过抑制NLRP3来‘冷却’过度活跃的免疫系统，从而保护神经元。”

小分子抑制剂MCC950：从实验室到临床的转化

MCC950（最初代号CP-465773）是一种含磺酰脲的化合物，最初被鉴定为IL-1β翻译后修饰过程的抑制剂。本研究显示，每日口服一次MCC950可有效阻断小鼠大脑小胶质细胞中NLRP3的激活，阻止多巴胺能神经元损失，并显著改善运动功能。研究人员强调：“MCC950对中枢神经系统NLRP3的抑制具有高效力和特异性，结合其长期给药后的神经保护作用和安全性，使其成为极具潜力的候选药物。”

团队计划对MCC950进行进一步优化，并已启动临床试验筹备工作，预计2022年进入人体试验阶段。如果成功，这将成为首个针对帕金森病核心病理机制的疾病修饰疗法，为患者带来新的希望。