成瘾是一种慢性复发性脑疾病，其特征是强迫性药物寻求和摄入，尽管有负面后果。然而，并非所有接触毒品的人都会发展成成瘾。一项发表在《自然》杂志上的新研究揭示了强迫性吸毒与可控吸毒者之间的大脑功能差异，并鉴定出关键的大脑回路。该研究由瑞士日内瓦大学（UNIGE）的研究人员领导，利用小鼠成瘾模型，发现连接决策区域（眼窝前额皮质）与奖励系统（背侧纹状体）的大脑回路在强迫性吸毒小鼠中更加活跃。通过光遗传学技术，研究人员能够实时调控这一回路的活动：减少其活动可使成瘾小鼠恢复控制，而增加其活动则使原本可控的小鼠转变为强迫性吸毒。这一发现为理解成瘾的神经机制提供了重要突破，并指出了潜在的治疗靶点。

成瘾的发展通常经历几个阶段：从最初接触毒品，到可控使用，再到强迫性使用。临床估计显示，仅约20%的毒品使用者会从可控使用转变为强迫性使用。本研究旨在探索这一转变背后的神经生物学基础。研究人员给小鼠植入光纤，使其能够通过按压控制杆自我刺激位于脑干顶部的奖励系统（腹侧被盖区）。为了模拟成瘾的负面后果，他们引入了轻微的电击惩罚。结果发现，40%的小鼠在惩罚后停止按压控制杆（可控组），而60%的小鼠无视惩罚，继续强迫性自我刺激（成瘾组）。

利用先进的光学成像技术，研究人员实时监测了自由活动小鼠的大脑活动。他们发现，成瘾小鼠中从眼窝前额皮质（负责决策）到背侧纹状体（基底神经节的一部分，参与习惯形成）的神经回路活动显著增强。论文通讯作者Christian Lüscher教授表示：“我们不知道为何有些人会上瘾而有些人不会，但这项研究鉴定出两种行为之间的大脑功能差异。”通过光遗传学方法，研究人员人工增强了可控小鼠中这一回路的活动，结果这些小鼠迅速发展出强迫性自我刺激行为。相反，当减少成瘾小鼠中该回路的活动时，它们停止了按压控制杆。论文第一作者Vincent Pascoli指出：“这证明该回路的活动是强迫性吸毒的关键决定因素。”

有趣的是，所有小鼠在基因上是相同的，但它们的回路活动却存在差异。研究人员推测，这可能与基于生命体验的表观遗传修饰有关，这些修饰影响基因表达和大脑功能，使每个个体具有独特性。未来的研究将探索这一假设。Lüscher教授总结道：“由于这项新研究，我们现在知道了哪个大脑回路导致成瘾。这使我们更容易找出导致该回路破坏的原因，从而开发针对性的治疗方法。”该研究为成瘾的神经机制提供了新的见解，并可能推动基于神经调控的成瘾治疗策略的发展。

参考资料：
Vincent Pascoli et al, Stochastic synaptic plasticity underlying compulsion in a model of addiction, Nature (2018). DOI: 10.1038/s41586-018-0789-4.