衰老细胞，俗称“僵尸细胞”，是停止分裂但仍活跃的细胞，它们通过分泌炎症分子促进与年龄相关的疾病，如虚弱、心血管疾病、癌症和神经退行性疾病。长期以来，科学家们试图通过清除这些细胞来对抗衰老，但梅奥诊所的研究团队另辟蹊径，探索如何在不杀死细胞的情况下抑制其有害的炎症活性。这项发表在《自然》杂志上的新研究揭示了线粒体代谢与表观遗传调控之间的意外联系，为慢性炎症提供了新的治疗靶点。

线粒体双重信号驱动炎症

研究团队发现，功能失调的线粒体不仅通过泄漏DNA和RNA激活免疫信号，还通过产生代谢物乙酰辅酶A来改变基因表达。乙酰辅酶A是组蛋白乙酰化的关键底物，而组蛋白乙酰化是一种表观遗传修饰，可使染色质松弛，增加基因的可及性。在衰老细胞中，线粒体代谢产生的乙酰辅酶A增多，导致炎症基因的启动子区域组蛋白乙酰化水平升高，从而增强这些基因的转录活性。这一发现表明，炎症信号的触发和基因的充分表达需要两个独立的信号：免疫信号和代谢信号。

“我们发现炎症信号本身不足以驱动SASP，”第一作者Helene Martini博士说，“细胞还需要来自线粒体的代谢信号，该信号改变炎症基因的开启方式。”这种双重调控机制解释了为何衰老细胞能持续高水平表达炎症因子，而正常细胞则不会。

阻断SLC25A1：减轻炎症的新策略

研究团队进一步鉴定了线粒体柠檬酸转运蛋白SLC25A1，该蛋白负责将柠檬酸从线粒体转运至细胞质，用于合成乙酰辅酶A。通过抑制SLC25A1，研究人员减少了乙酰辅酶A的可用性，从而降低了炎症基因的激活程度，尽管免疫信号仍然存在。这一发现表明，靶向SLC25A1可能是一种在不消除衰老细胞的情况下减轻慢性炎症的可行策略。

“我们的策略不是杀死衰老细胞，而是关闭使它们有害的炎症，”资深作者João Passos博士说，“这项研究揭示了一个全新的途径，其中线粒体功能障碍通过表观遗传开关促进炎症。”这一发现为开发针对衰老相关疾病的药物提供了新思路，可能有助于促进健康老龄化。