2021年诺贝尔生理学或医学奖授予了美国生理学家David Julius和亚美尼亚裔美国神经科学家Ardem Patapoutian，以表彰他们在温度觉和触觉受体方面的突破性发现。这一研究不仅深化了我们对神经科学的理解，也为相关疾病的治疗提供了新方向。

其中，Ardem Patapoutian教授的实验室首次鉴定了哺乳动物中感受机械力的阳离子通道——Piezo蛋白家族，并揭示了其在触觉、本体感知等方面的重要作用。清华大学药学院教授肖百龙曾在美国斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）担任Ardem实验室的博士后研究员，亲身参与并见证了这一里程碑式的科学发现。

Piezo蛋白的发现历程

肖百龙教授回忆道，2007年他加入Ardem实验室时，团队正在研究温度门控离子通道，已经鉴定出几个与温度感知相关的分子受体，包括感受凉爽的TRPM8、感知温热的TRPV3以及感知冷的TRPA1。然而，机械力感知的分子基础仍然是未解之谜，成为神经科学领域的研究热点。

机械力感知的研究面临巨大挑战，因为缺乏高通量的筛选方法。研究人员只能通过复杂的电生理技术，对单个细胞施加机械力刺激并记录电流变化，以寻找相关分子。2007年下半年，实验室新招募了一位博士后Bertrand Coste，他在法国接受了三年的博士训练，擅长记录背根神经节的机械敏感电流，成为这一研究的关键人物。

Bertrand的筛选策略包括以下步骤：

1. 筛选细胞系，寻找能够产生机械敏感电流的细胞。他发现N2A细胞对机械力有响应，能够产生内向电流。

2. 利用RNA分析技术，筛选出N2A细胞中高表达的膜蛋白编码基因，共确定了500多个候选基因。

3. 对这些基因逐一进行敲低实验，最终在第72个候选基因上发现了决定N2A细胞机械敏感电流的基因FAM38a，并将其命名为“Piezo”，意为压力。

Piezo蛋白的电生理筛选过程示意。通过机械力刺激细胞膜，记录细胞膜上的电流变化，从而发现Piezo蛋白的作用机制。丨来源：https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2021/press-release/

Bertrand花了三年时间完成了这一突破性发现。肖百龙教授指出，这一成功不仅得益于Bertrand扎实的电生理技术和严谨的实验态度，也存在一定的运气成分，例如在筛选过程中较早发现了关键基因FAM38a。

Piezo蛋白的医学意义

Piezo蛋白在人体中广泛表达，参与多种生理过程。Piezo1在血管内皮细胞中感受血流剪切力，调节血管发育和血压稳态；Piezo2则主要表达于背根神经节的感觉神经元，介导触觉、本体感觉和内脏感觉。此外，Piezo通道的异常与多种疾病相关，例如遗传性干瘪红细胞增多症、淋巴水肿以及某些癌症的转移。

目前，针对Piezo蛋白的药理学研究正在积极开展，有望为疼痛、高血压等疾病提供新的治疗靶点。这一发现不仅推动了神经科学的发展，也为医学领域带来了新的希望。

肖百龙教授强调，Ardem实验室的宽松友好氛围和导师的信任与支持是研究成功的重要因素。他认为，给予学生和博士后足够的时间和环境去大胆尝试，是科研创新的关键。