撰文 | 咸姐

责编 | Qi

小蝌蚪在生长发育过程中必须重组它们的颅面器官才能拥有一张小青蛙的脸，然而有的时候有些小蝌蚪似乎受过毕加索的指引，它们的眼睛、下颚和其他器官会在颅面重构过程中出现在错误的位置，但是不要担心，这些器官都将经过非自然途径的移动，最终所有小蝌蚪几乎都会长成青蛙的样子【1, 2】；将蝾螈的尾巴移植到身体侧翼，就会改变现有的组织结构慢慢地重塑成四肢，即使移植尾巴顶端细胞的局部环境没有改变，也能变成脚趾，从而与整个身体相适应【3】；尽管多倍体改变了细胞大小，但蝾螈体内的肾小管的直径大致相同。当细胞变大时，系统会进行调整，以利用较少的细胞来达到与多倍体导致的细胞增大相同的几何端点，当细胞变得非常大时，只需一个细胞在自身周围弯曲就可以获得相同的管腔。

细胞生物学一个最重要的方面就在于，即使在不同的起始条件下，受到显著的干扰，有一些细胞群也能够合作构建和修复高度模式化的多细胞体，实现相同的解剖结构。大规模解剖结构不仅涉及局部规则的系统级结果的出现，而且还具有解剖学上内稳态的重要特性——系统激活细胞行为的必要序列的能力，以逐步减少当前状态与物种特异性目标形态之间的误差。对出生缺陷、外伤、癌症、退行性疾病、衰老等疾病的治疗以及合成生物工程都可以通过合理控制细胞构建和修复的解剖学起点而彻底改变。了解当达到目标形态时生长和重塑是如何停止的对于确保再生治疗产生器官而不是肿瘤的失调生长是至关重要的，这也是进化发育生物学和特定身体结构起源的一个基本问题。

目前，干细胞分化的分子遗传学和正常形态发生所需的信号转导已经取得了相当大的进展，然而理性地控制复杂形式的能力在很大程度上仍然超出我们现有的能力，基因型与解剖表型之间的关系也仍然存在着令人深思的问题。进化通常利用三种主要的方式来协调形态发生——生物化学信号、生物机械力和生物电通信，非神经细胞间生物电信号的最新进展已经开始揭示所有细胞，而不仅仅是神经元，是如何形成控制基因表达和细胞行为的电网络的。

近日日，美国塔夫茨大学的Michael Levin教授在Cell杂志上在线发表题为Bioelectric signaling: Reprogrammable circuits underlying embryogenesis, regeneration, and cancer的文章，回顾了新兴领域分子发育生物电的最新进展，分析展望了生物电回路整合细胞、组织、器官和全身水平的信息以实现形态发生和模式稳态的方式，指出生物电不仅仅是实现形态发生所需的生化信号和应力的另一层机制——它使独特、强大的信息处理能力能成为可能，有助于将细胞扩展为复杂的形态发生集体。由此阐明了多细胞形态的进化，并提供了一个极具吸引力的路线图，将内源性生物电路作为可处理和强大的控制旋钮，应用于再生医学和合成形态学。

离子流是生命中最早发生的事件之一。经典的研究方法是使用伏特计、振动探针和电极来揭示内源性离子电流和跨上皮电场在形态发生及其紊乱中的重要性。然而在21世纪，发育生物电通过三个主要的进展重新焕发了活力：关注组织内静息电位（电压梯度）的模式，与分子遗传学和生物化学途径的机械联系，以及将生物电的进化起源视为一种起源于神经系统活动的信息处理形式。所有细胞，不仅仅是神经元，都有离子通道蛋白和泵来设置它们的静息电位（V_mem，这是目前已知的一个关键参数），在从酵母到人类干细胞的各种细胞中调节细胞水平的行为，如增殖、分化、凋亡、迁移和定向极化。Michael Levin教授从以下两方面简要概述了从广泛的模型系统中产生的对非神经生物电的关键见解。

细胞水平的生物电硬件——V_mem与经典信号通路

生物电可以与基因调节回路和生物化学因素（如经上皮细胞梯度与生理通路、肌醇磷酸和hedgehog信号通路的连接）协同作用，转录、生物力学和生物电机制的连续相互作用实现了有关形态发生的控制的逻辑，近年来，生物电与典型途径的协同作用，以及分子事件与细胞内生物电状态变化的联系取得了长足进展。

生物电状态是由离子通道的表达和功能决定的，反过来，它们又受到生长因子、细胞内信号调节因子、pH和静息电位反馈环的调节，以调节诸如干细胞分化、癌细胞运动和转录谱等特性。而作为通道和泵蛋白活性的结果，细胞水平上的V_mem变化将被传递到下游效应器（第二信使级联）产生效应。静息电位的变化可以调节关键发育基因的表达和分布，其中一些通路形成了生物电信号的控制回路，这些生物电状态在决定细胞参与器官发生或促进单细胞行为（如致癌转化和转移）方面发挥关键作用。

现如今，许多分子成分——蛋白质和生物力学信号——被证明是广泛保守的改变生物电状态的元件，而转录（和其他）事件也已经在诱导V_mem变化后得到了表征。因此，试图用熟悉的、专注于特定基因的通路框架来描述生物电控制是很有诱惑力的。不过作者也指出，要理解解剖学控制中的指导性影响，重点必须放在生物电状态上，而不是特定的基因产物。对于组织水平的模式来说，情况则更为复杂，需要使用最近可用的生物电计算建模工具来定量地理解这种生理学与潜在分子遗传学的差异所导致的动力学。

生物电作为一种多细胞协调机制尤为重要

细胞通过缝隙连接与相邻细胞相连，允许电流和小分子在细胞间传播，并在细胞隔室边界处停止，细胞内离子通道和缝隙连接的各向异性活性可导致大规模生物电图谱缓慢而渐进的变化。通过使用压敏荧光染料、离子通道错误表达和光遗传学在体内特异性地跟踪和调节这些梯度，大规模动态生物电特性的研究已取得显著进展，同时证明生物电的模式可以作为指导性的形态因子梯度调节器，使胚胎发育的前后轴和左右轴对齐，并设置基因表达域的边界，从而形成各种器官。

各种模型系统中的大量实例表明，生物电参数跨组织的空间分布的缓慢变化指导了器官水平的几何结构，调节器官（如肢体和心脏）的大小、形状、器官原基的隔室边界以及整个头部的大小和形态（图1）。人类疾病的变异和模型系统中通道及其调节因子的突变表明，特定的生物电信号对于发育模式是充分且必要的。作者指出，目前，发育生物电领域正进入一个成熟阶段，在这个阶段，通过定量预测模型得出的生物电变化，可以对生长和形态进行合理的控制。模型的发展对于理解生物电模式的起源，以及它们的动力学如何不同于常见的基于扩散的信号是至关重要的。

图1. 不同物种的形态空间区域的变化，而非基因组变化

随后，Michael Levin教授描述生物电控制作为一种独特的、可编程的媒介，实为生命的重要软件。从Waddington最初的广义上来说，生物电控制是一种表观遗传学，构成了位于基因组序列之外的控制信息。它们紧密地整合到上下游的典型调节途径的级联中，在重要的生物物理和生化相互作用网络中发挥作用。然而，生物电又不仅仅是一种机制，生物电学允许进化利用独特而强大的信号动力学，正如大脑和工程计算设备中电路的重要性所充分说明的那样。虽然活体组织与今天我们熟悉的计算机结构不同，但生物调控利用了计算机科学中最明显利用的软件深层概念的三个关键方面。第一是可重编程性。最近的研究证明了在复杂的多细胞生物中，对整个身体结构进行永久性的重编程的极大可能性。第二是将指令数据与执行机制分离。从生物学上讲，这意味着同样的细胞机制可以基于特定的承载信息的生理状态，构建多种解剖学结构。这一重要方面促进了进化和生物医学，在生物电控制中，将指令数据与执行机制分离，实现了从可处理的物理特性对大规模表型的更直接编码。第三个就是模块化——在不同的时空背景下，用简单的触发因素启动定义好的复杂活动级联的能力。这背后的一个关键方面，也是进化的一个强大元素，即启动模块的触发因子不一定是任何一个特定的基因，其在机制上与随后的机制相联系，而在生物电环境中，这是通过V_mem模式实现的。

最后，Michael Levin教授表示，生物电状态是合理控制生长和形态的一个非常方便的参数，因而成为生物医学背景下治疗学设计的极具吸引力的目标，其主要原因有四点。首先是它们触发形态发生级联的能力，这种级联过于复杂，无法直接进行微观管理；其次，生物电路往往作为早期决策开关，在下游形态发生程序中进行选择，这些程序在初始刺激消失后很长时间仍在发挥作用；第三，离子通道靶向药物是第三畅销的处方药，在人类基因组中估计有400个注释的离子通道基因中，而只有少数基因被靶向。这其中一个关键的部分在于计算平台的开发，如EDEn，它可以使用机器学习和生物电路的计算建模来推断哪些通道应该打开或关闭，以在感兴趣的组织中诱导所需的大规模生物电状态（图2）；最后，由于电压模式可传播，生物电电路的效应不是局部的，提示对体内难以到达的部位进行替代部位诊断和干预的可能性。

图2. 电化生物医学的路线图

在发育和再生过程中，尽管存在不可预测的干扰，单个细胞的行为如何与不变的大规模解剖结果相协调呢？综上所述，由离子通道和缝隙连接产生的膜电位的内源性分布存在于所有组织中，这些生物电网络处理可控制基因表达的形态发生信息，使细胞集体对大规模生长和形态做出决定。发育生物电路和通道病的分析和计算模型的最新进展揭示了细胞集体如何朝着器官水平的结构秩序进行合作，而这些进展无疑为利用生物电信号干预治疗发育障碍、再生医学、癌症重编程和合成生物工程提供了新思路。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.034

制版人：十一

参考文献

1. Pinet, K., Deolankar, M., Leung, B., and McLaughlin, K.A. (2019). Adaptive correction of craniofacial defects in pre-metamorphic Xenopus laevis tadpoles involves thyroid hormone-independent tissue remodeling.Development146, dev175893.

2. Vandenberg, L.N., Adams, D.S., and Levin, M. (2012). Normalized shape and location of perturbed craniofacial structures in the Xenopus tadpole reveal an innate ability to achieve correct morphology.Dev. Dyn.241, 863–878.

3. Farinella-Ferruzza, N. (1956). The transformation of a tail into a limb after xenoplastic transformation.Experientia15, 304–305.

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。