神经突触连接的形成主要包括三个过程:首先轴突和树突之间形成未成熟突触;其次,未成熟突触转化为活性突触;最后,剪掉过多的及功能弱的突触,留下功能强的突触形成环路。在成年海马中突触是处于不断形成和消失的,维持突触可塑性。 近年来,在突触消失的领域内,流传着吃突触的传说。之前一直认为小胶质细胞是吞噬突触的唯一"剪刀手",在修剪突触的圈子里绝对是大佬,敢说第二,没人敢说第一。但是最近发现在发育期星形胶质细胞通过高度定位于星形胶质细胞中的吞噬受体MEGF10和MERTK信号吞噬突触,对神经环路进行重塑。 据此,修剪突触的圈子里妥妥的出了黑马-星形胶质细胞,对小胶质细胞的江湖地位产生赤裸裸的威胁。
2020年12月23日韩国科学技术院生命科学系Won-Suk Chung研究团队在Nature杂志上发表文章揭示星形胶质细胞依靠其表面受体MEGF10选择性吞噬成年海马兴奋性突触,维持记忆的正常形成。
病毒工具标记兴奋性、抑制性突触结构
为能够直接观察到胶质细胞吞噬突触,研究人员分别构建了能够标记兴奋性突触前、后, 抑制性突触前、后结构的AAV病毒,这样就能够很好的表征胶质细胞吃掉了突触的哪些部位,是否存在口味偏好。 发现在成年海马CA1区星形胶质细胞和小胶质细胞吃掉的兴奋性突触比抑制性突触要多(果然存在口味偏好),并且星形胶质细胞和小胶质细胞的食欲相当。这些结果表明生理状态下星形胶质细胞在修剪突触的功能上可以和小胶质细胞一较高下,难分胜负。
丰富环境刺激星形胶质细胞吃掉更多兴奋性突触
但是这种难分胜负的状态很快就破了。先前研究表明星形胶质细胞的吞噬活性依赖于神经元活性。因此他们在经历丰富环境刺激后小鼠海马CA1区神经元活性增加,星形胶质细胞依然表现出偏爱吞噬兴奋性突触结构,并且食欲大增,吃掉的数量明显增加;而对于抑制性突触的兴趣不大。 此外,小胶质细胞在该刺激后并未增强其食欲,以正常食量进食突触。这些结果表明在神经元激活下,星形胶质细胞的吞噬功能强于小胶质细胞。
敲除MEGF10后星形胶质细胞降低吞噬兴奋性突触
为什么星形胶质细胞上独宠兴奋性突触?研究人员特异性敲除星形胶质细胞上的MEGF10受体后星形胶质细胞吃掉兴奋性突触的数量减少,导致兴奋性突触数量增多,微小兴奋性突触后电流增强,而对抑制性突触的结构和功能并无影响,最终引起海马神经环路连接失控。 此外,还会引起海马依赖的空间记忆障碍,这就表明星形胶质细胞依赖于其表面受体MEGF10偏爱吞掉兴奋性突触,一旦这种功能受损,阻断记忆的形成。 此外,在敲除MEGF10受体后,小胶质细胞吞噬突触的能力并未增强,表明在星形胶质细胞食欲降低的情况下,兴奋性突触瞅准这个时机,数量剧增,作为一哥的小胶质细胞居然束手无策,无法将这些增加的突触吃掉保证海马神经环路的稳定。 正确的突触连接是突触可塑性的先决条件。因此,研究人员利用场电位发现在100hz刺激下能够诱导野生型小鼠海马CA1区神经元长时程增强作用(LTP)和长时程减弱(LTD)作用,而在敲除MEGF10受体后LTP 和LTD均不会出现,表明星形胶质细胞MEGF10维持海马脑区突触可塑性。 总的来说,本文发现在成年海马星形胶质细胞清除不必要的兴奋性突触,维持神经环路的正确连接,才能在记忆形成中发挥关键作用。
【参考文献】 1.https://doi.org/10.1038/s41586-020-03060-3
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