抑郁症作为一种常见的精神疾病，具有高致残率等危害，其微观发生机制是当前研究的热点。近期全基因组关联研究确定了两种导致重度抑郁症风险的基因变异，其中一种是sirtuin 1 (SIRT1)。SIRT1是一种NAD(+)依赖的去乙酰化酶，属于III类组蛋白去乙酰化酶，通过去乙酰化组蛋白和多种转录因子（如PGC-1α、p53、FOXO等）调节基因表达和细胞代谢。本研究由Lu团队完成，发现前脑谷氨酸能神经元中条件性敲除SIRT1的小鼠表现出性别特异性的抑郁样表型，并伴有内侧前额叶皮层（mPFC）锥体神经元兴奋性降低和自发兴奋性突触传递减弱。激活mPFC中的SIRT1可逆转慢性应激引起的抑郁行为，提示SIRT1是抑郁相关行为的重要调节因子。

结果：

1. 小鼠前脑兴奋性神经元中SIRT1的缺失

通过SIRT1flox/flox小鼠与Emx1-ires-Cre小鼠交配制备条件性敲除模型（SIRT1Emx1-KO），实现前脑兴奋性神经元中SIRT1的特异性缺失。实时荧光定量PCR证实mPFC和海马中SIRT1第4外显子敲除效率高，而下丘脑表达不变。SIRT1Emx1-KO小鼠的体质量和摄食行为与对照组无显著差异。

2. SIRT1敲除的雄性而非雌性小鼠出现抑郁样表型

行为学检测显示：雄性SIRT1Emx1-KO小鼠在糖水偏好实验中偏好显著降低，强迫游泳实验中不动时间增加，表明快感缺乏和绝望行为；雌性小鼠无变化。旷场实验和习得性无助实验无显著差异，排除运动能力影响。

3. 腺病毒介导的成年雄性小鼠前额叶皮质SIRT1敲低引发抑郁样行为

双侧注射AAV-Cre-GFP至SIRT1flox/flox小鼠mPFC，三周后检测发现：小鼠对雌性尿液嗅探时间减少，糖水偏好下降，强迫游泳不动时间延长，表明SIRT1缺失导致快感缺乏和动机缺陷。

4. SIRT1敲低降低前缘内侧前额叶皮质第V层锥体神经元的兴奋性及兴奋性突触传递

全细胞膜片钳记录显示：SIRT1Emx1-KO小鼠mPFC缘前皮层（PL）第V层锥体神经元动作电位发放减少，最小注入电流增加，自发兴奋性突触后电位（sEPSCs）幅值和频率降低；而缘下皮层（IL）神经元无变化。TTX处理后mEPSCs无差异，提示SIRT1缺失影响突触前释放。

5. 前额叶皮质缘下皮层第V层锥体神经元不受影响

对IL区V层锥体神经元的电生理记录显示，SIRT1缺失不影响其兴奋性和sEPSCs。

6. SIRT1缺失损伤前额叶皮质神经元的线粒体发生

qPCR检测显示，PL区PGC-1α、MFN1、MFN2、FIS1、Drp1等线粒体生物发生和动力学相关基因表达显著降低，表明SIRT1缺失导致线粒体功能障碍。

7. 激活SIRT1逆转慢性不可预知应激（CUS）引起的抑郁样行为

在CUS小鼠mPFC PL区双侧注射SIRT1激动剂SRT2104，可逆转糖水偏好降低和强迫游泳不动时间增加，表明激活SIRT1具有抗抑郁效应。

这些结果表明，mPFC神经元中SIRT1的活性是性别特异性抑郁行为的关键调节器，其异常导致神经元兴奋性受损和线粒体功能障碍，为抑郁症治疗提供了新靶点。

涉及的行为学方法：

糖精/糖水偏好测试：小鼠自由选择0.01%糖精溶液或白开水，通过舔舐次数或摄入量计算偏好百分比，评估快感缺乏。

雌性尿嗅探试验：雄性小鼠嗅探发情期雌性尿液的时间，评估奖赏寻求行为。

强迫游泳测试：小鼠置于水中6分钟，记录最后4分钟的不动时间，评估绝望行为。

自发活动：旷场箱中自由探索30分钟，记录总运动距离，排除运动能力影响。

习得性无助实验：穿梭箱中给予不可避免的足底电击，随后测试逃避潜伏期，评估学习无助行为。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30705425/

山东中医药大学 中医药与脑科学研究创新团队 刘坤供稿