实验室人类胚胎模型揭示生命开始的奥秘

新近报道的一些在实验室培养皿中生长的细胞团被誉为科学家在实验室中制造的最接近人类胚胎的东西。

这些实体是人类胚胎模型--用干细胞制造的细胞团，模仿胚胎发育某些阶段的某些特性。这一成果让研究人员有机会观察人类胚胎在第一周左右以后的发育情况，此时胚胎必须植入子宫才能进一步发育。直到现在，胚胎植入后的阶段还没有在实验室培养皿中重新创造出来。

六月份和七月份报道的六项研究描述了胚胎模型，这些研究同样引起了人们的兴奋和担忧。

对于研究这些胚胎模型的研究人员来说，假胚胎是深入了解胚胎植入子宫后人类发育 "黑箱 "的新工具。它们之所以有用，是因为捐赠的人类胚胎供不应求，而且研究人员在这些胚胎上进行的实验类型也受到限制。

6月27日，剑桥大学和加州理工学院的发育和干细胞生物学家马格达莱纳-Żernicka-Goetz在一次新闻发布会上讨论了她实验室制作的胚胎模型。Żernicka-Goetz说，从胚胎模型中获得的启示可能会让人们对许多妊娠失败的原因有新的认识，并带来更好的生育治疗方法。

但也有人担心，这些模型--连同用干细胞制造的卵子和精子--会引发研究人员利用模拟胚胎制造婴儿的幽灵。开发模型的科学家说，繁殖不是他们的目的或意图，这些胚胎模型不可能植入子宫。

尽管如此，这项研究还是提出了如何--以及是否--规范科学家利用干细胞制造的胚胎样实体的问题。胚胎模型是否可以或应该在受精后超过相当于人类正常发育14天的时间内生长？批评者警告说，过分夸大胚胎模型是什么或能做什么，有可能损害人们对科学的信任。

《科学新闻》采访了科学家和伦理学家，以进一步了解这些人类胚胎模型。

什么是人类胚胎模型？

在回答这个问题之前，国际干细胞研究学会（International Society for Stem Cell Research）主席阿曼德-克拉克（Amander Clark）说，我们首先需要了解人类胚胎是卵子和精子受精的产物。

而胚胎模型则是由多能干细胞自我组装而成的，多能干细胞几乎可以制造人体任何类型的细胞。"加州大学洛杉矶分校干细胞科学家、发育生物学家和遗传学家克拉克说："因此，胚胎模型不符合胚胎的临床、医学或科学定义，因为它们并非源自两个配子受精的产物。

多年来，科学家们利用捐赠的人类胚胎或胚胎模型研究人类发育的最初一周左右。从这些模型中，研究人员了解到大量有关被称为囊胚的细胞球形成的知识。囊胚的外层细胞将形成胎盘和其他支持胚胎发育的系统，内层细胞群将形成身体。

以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）的干细胞生物学家和胚胎学家雅各布-汉纳（Jacob Hanna）说，真正的行动发生在生命的接下来几周。受精后第7天到第35天左右是胚胎建立所有器官的时期。"它从一个细胞球变成了一个任何人在街上......都会告诉你'这是一个胚胎'的结构。然后剩下的八个月就是胚胎的生长期，"他说。

研究人员组装的胚胎模型含有正常发育所需的部分细胞类型，但不是全部。新报道的胚胎模型模拟了植入子宫的胚胎的结构，尽管这些模型没有任何东西可以植入。这些模型模拟的是胚胎发育过程中一个非常特殊的窗口："克拉克说："胚胎植入时发生的事件，胚胎如何自我组装。"然后基本上就会崩溃"。

她说，没有一个模型能完全复制真实的胚胎。例如，没有一个模型能很好地复制滋养外胚层，即发育后期产生胎盘的细胞层。这层细胞对于胚胎植入子宫非常重要，它还能发出信号，帮助胚胎的其他部分正常发育。

最近关于胚胎模型的讨论是如何开始的？

6 月 13 日，Żernicka-Goetz 在波士顿举行的国际干细胞研究学会会议上发表演讲，在演讲的最后时刻介绍了她的初步研究成果，植入后胚胎模型引起了媒体的关注。英国《卫报》称赞这项工作是创造人造人类胚胎的一项突破。

A human embryo model resembling rings of cells of varying colors, with bright green in the middle and orange (with the occasional magenta) in the outer rings

马格达莱纳-Żernicka-Goetz的实验室创建了一个胚胎模型，研究人员说，胚胎模型中的细胞层（绿色）类似于胚胎形成身体的部分，周围有一层（橙色）模仿卵黄囊形成的细胞，还有一些细胞（紫色）类似于产生胎盘的细胞。其他研究人员对这一说法持怀疑态度。

剑桥大学

巴塞罗那庞培法布拉大学（Pompeu Fabra University）发育生物学家阿方索-马丁内斯-阿里亚斯（Alfonso Martinez Arias）说，这种描述夸大了研究成果。他说，这项工作不是突破性的，而是渐进式的进步，离再造一个胚胎还差得很远。

Żernicka-Goetz及其同事对人类干细胞进行了基因工程改造，使其与胚胎发育所需的三种细胞相似：模拟重要的胎盘生成滋养层的细胞、与形成卵黄囊的细胞相似的细胞，卵黄囊在胎盘接手之前为胚胎提供营养；以及形成上胚层的细胞--胚胎内部将发育成身体的细胞。研究小组6月27日在《自然》杂志上报告说，这些细胞球在某些方面与人类胚胎相似。

例如，滋养外胚层形成于胚胎状结构的外部，就像胚胎一样。剑桥大学的贝利-韦瑟比（Bailey Weatherbee）在新闻发布会上说："但在三维结构中组装时，它并不制造该层所需的典型蛋白质，因此它并不是真正的胎盘前体。她说，但是胚胎模型的其他部分需要这一层才能组装起来，这表明这一层具有滋养外胚层的某些功能。

其他胚胎模型是如何制作的？

与Żernicka-Goetz团队一样，所有研究小组都从人类干细胞开始。仔细控制生长条件和添加到混合液中的某些类型细胞的数量，使干细胞生长成类似胚胎的结构。这些模型所包含的细胞类型数量不同，能够模仿的真实胚胎特征也不同。

一组研究人员诱导干细胞形成具有两个组织层的胚胎状结构。这项工作也于6月27日在《自然》（Nature）杂志上进行了描述，它没有使用基因操作或化学物质来诱导干细胞形成类似胚胎的结构。耶鲁大学医学院的发育生物学家贝纳-索曾（Berna Sozen）说，研究人员依靠干细胞的自我组织能力。

由此产生的模型缺乏滋养层。她说，当研究人员意识到组织缺失时，他们认为它的缺失可能会告诉他们其重要性。"她说："在缺少这些组织的情况下，你可以看到什么会发生，什么不会发生，然后你就会[获得]非常深刻的科学见解，[了解]为什么你需要这种组织。

马丁内斯-阿里亚斯说，中国和密歇根州研究人员的另一项研究成果在 6 月 16 日于 bioRxiv.org 在线发布的一份尚未经过同行评审的预印本中有所描述，在技术上令人印象深刻。但它仍然缺乏胎盘前体层。

最近，达拉斯UT西南医学中心的吴军（Jun Wu）领导的研究小组说服干细胞形成类似胚胎的实体，这些实体跨越了被称为 "gastrulation "的重排事件。在胚胎发育过程中，胚胎从空心细胞球变成多层结构，这些结构将产生器官和组织，形成人体。

这些 "胃周 "模型制造了一些类似于早期神经系统的组织，可能有助于确认产生卵子和精子的细胞的起源。这些模型还包含卵黄囊，但 "我们的模型并不是一个完整的模型，"吴说。"我们没有胎盘组织"。

An embryolike structure, shown as an oval-shaped blob of cells. The outer structures are predominantly orange. Centered in the lower half are mostly green cells, and the direct center has more purple cells

达拉斯UT西南医学中心的吴军实验室制作的胚胎样结构 "围胃管 "模仿了一些早期发育步骤，包括卵黄囊（橙色）和原始条纹（紫色）的形成--原始条纹是受精后14天左右出现的沟槽，预示着胚胎开始重新排列成多层组织。类似上胚层（绿色）的细胞开始形成多层组织，就像胚胎形成身体的组织一样。

L.Lui et al/cell 2023

由于这些模型缺乏滋养层，研究人员不得不添加蛋白质来固定和支撑胃肠，使其能够正常发育。

中国的一个研究小组于6月28日在bioRxiv.org上报告了类似的带卵黄囊的类胃肠的初步结果。该研究小组发现，沙利度胺这种化学物质会改变组织层的形成并中断发育。

吴说，将来研究人员可能会利用这种模型来了解环境中的化学物质会如何影响发育中的胚胎。

马丁内斯-阿里亚斯等人之前制作的胃肠模型可以模拟受精后第19天的发育过程，但这些早期模型没有卵黄囊。

这些胚胎模型有什么重大进展吗？

马丁内斯-阿里亚斯说，在胚胎模型的 "淘金热 "中，只有两个是真正的进步：吴的类胃体和汉娜研究小组制作的胚胎模型。

马丁内斯-阿里亚斯说，6月15日在bioRxiv.org上发表的预印本中描述的汉纳的胚胎模型具有卵黄囊和胎盘前体的合理模拟，其结构与发育14天的胚胎 "惊人 "相似。

汉纳说，胚胎模型与真实胚胎如此相似的过程是漫长的。他的团队首先研究出了如何让小鼠胚胎在实验室培养皿中度过这一发育阶段。以小鼠胚胎为 "实验指南针"，研究人员随后想出了如何用干细胞组装小鼠胚胎模型。在此基础上，研究小组利用他们学到的技巧，在一定条件下培育人类干细胞，使其自我组装成近似植入后胚胎的结构。

他的团队发现，这种自我组装绕过了囊胚阶段，直接进入了类似植入后胚胎的阶段。"也许胚胎[模型]有缺陷，因为我们没有经过囊胚[阶段]。我不这么认为。但目前我还不能排除这种可能性，"Hanna 说。

这些胚胎模型能造就婴儿吗？

不能，但这个问题总是会出现。

科学家们对新胚胎模型带来的技术和生物学进步很感兴趣。但对大多数人来说，"它们被用于繁殖的可能性才真正吸引了人们的注意力"，位于加州伯克利的非营利性社会正义组织基因与社会中心（Center for Genetics and Society）副主任凯蒂-哈森（Katie Hasson）说。

科学家们说，利用这些胚胎模型进行繁殖是不可能的。"汉娜说："不仅将这些晚期（胚胎模型）放入子宫内是非法的，而且实际上，如果我想，或者任何人想，这些结构都不可能植入子宫。只有当胚胎由 1 到 64 个细胞组成时，才会发生植入。这些植入后模型已经超越了这个阶段。他说，从生物学角度看，"它永远不会成功"。

吴也这么认为。"他说："这些模型根本不是人类胚胎。"它们不能产生任何类型的生命。它们本质上只是一簇细胞"。

在实验室培育胚胎到一定阶段后也会遇到法律障碍。在英国，法律禁止在胚胎发育超过 14 天（即胚胎开启身体发育程序的时间点）后培育胚胎。这一限制是在体外受精成为可能后不久实施的。

但其中一些胚胎模型已经与发育 14 天的胚胎非常相似。由于这些模型不是通过受精产生的，也不可能产生一个人，因此一些研究人员认为它们不应该受到 14 天规则的限制。

克拉克说，美国没有法律禁止胚胎生长超过14天，但1995年的迪基-威克修正案禁止美国国立卫生研究院资助对具有 "生物潜能 "的胚胎或类胚胎细胞的研究。由于这些模型缺乏关键部分，它们不具备制造生物体的潜能，因此使用胚胎模型进行的研究可以获得资助。

国际干细胞学会最近更新了其指导方针，建议如果科学家想将受精产生的胚胎培养超过14天，他们需要在其管辖范围内寻求公众批准。由于胚胎模型不是胚胎，该协会的指导方针建议，胚胎模型可以培养到一种叫做原始条纹的结构出现为止，这种结构的出现预示着胚胎开始构建身体。

马丁内斯-阿里亚斯（Martinez Arias）说，该领域大多数科学家的目标是了解细胞组装胚胎，然后形成人体所有器官和组织的过程。建造一个完美的胚胎复制品既没有必要，也不可取，甚至不可能。"他说："我当然不认为这是我们想要做的事情，或者说我们应该做的事情，或者说我们应该说的事情。他说，"而且这也不是地平线上的事情"。

马丁内斯-阿里亚斯（Martinez Arias）说，即便如此，科学家们仍需要按下暂停键，对这些类似胚胎的结构进行彻底评估，并确定它们如何有助于了解人类的发展。"我希望现在我们都能以对研究有用的方式开发这些系统，而不是只想看看我们[能]进入太空多远，却不[考虑]如何返回。

哈森说，现在就需要开始与公众讨论胚胎模型在科学、哲学和法律上代表着什么，以及如何合乎道德地使用它们。"哈森说："我们现在就需要思考这些问题，因为科学家目前能用这些模型做的技术限制不应该定义伦理讨论，也不应该定义伦理限制。

CITATIONS
M. Pedroza et al. Self-patterning of human stem cells into post-implantation lineages. Nature. Published online June 27, 2023. doi: 10.1038/s41586-023-06354-4

B.A.T. Weatherbee et al. A model of the post-implantation human embryo derived from pluripotent stem cells. Nature. Published online June 27, 2023. doi: 10.1038/s41586-023-06368-y

B. Oldak et al. Transgene-free ex utero derivation of a human post-implantation embryo model solely from genetically unmodified naïve PSCs. bioRxiv.org. Posted June 15, 2023. doi: 10.1101/2023.06.14.544922

Z. Ai et al. Dissecting peri-implantation development using cultured human embryos and embryo-like assembloids. bioRxiv.org. Posted June 16, 2023. doi: 10.1101/2023.06.15.545180

G. Yuan, et al. Establishment of a novel non-integrated human pluripotent stem cell-based gastruloid model. bioRxiv.org. Posted June 28, 2023. doi: 10.1101/2023.06.28.546720

L. Liu, et al. Modeling post-implantation stages of human development into early organogenesis with stem-cell-derived peri-gastruloids. Cell. Published online July 20, 2023. doi: doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.018

(责任编辑：泉水)

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