多巴胺控制运动，不仅仅是奖励

多巴胺多巴胺不再只是用来奖励的。

在美国西北大学领导的一项新研究中，研究人员发现并记录了小鼠模型中脑区域多巴胺神经元的三种遗传亚型。

尽管长期以来，人们普遍认为大多数（如果不是全部的话）多巴胺神经元只对奖赏或奖赏预测线索做出反应，但研究人员却发现，当身体移动时，一种基因亚型的多巴胺神经元会发生反应。更令人惊讶的是，这些神经元竟然完全不对奖赏做出反应。

这一发现不仅揭示了大脑的神秘本质，还为进一步了解甚至治疗帕金森病开辟了新的研究方向。

这项研究将于本周四（8月3日）发表在《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上。

"这项研究的共同负责人、西北大学的丹尼尔-多贝克（Daniel Dombeck）说："当人们想到多巴胺时，他们可能会想到奖赏信号。"但当多巴胺神经元死亡时，人们的运动就会出现问题。这就是帕金森病的症状，也是该领域一直困惑的问题。

"我们发现了一种没有任何奖赏反应的运动信号亚型，它们正好位于帕金森病中多巴胺神经元最初死亡的位置。这只是另一个暗示和线索，似乎表明随着年龄的增长，有一些遗传亚型更容易退化。"

"西北大学的拉杰什瓦-阿瓦特拉马尼（Rajeshwar Awatramani）补充说："这种基因亚型与加速有关。"每当小鼠加速时，我们都能看到其活动，但与此相反，我们却看不到小鼠对奖励性刺激做出反应时的活动。这与大多数人认为这些神经元应该做的事情背道而驰。并不是所有的多巴胺神经元都会对奖赏做出反应。这对该领域来说是一个重大改变。现在，我们找到了不显示奖赏反应的多巴胺神经元的特征"。

Dombeck 是西北大学温伯格文理学院的神经生物学教授。阿瓦特拉马尼是西北大学范伯格医学院神经学约翰-埃克斯教授。论文的第一作者是迈特-阿兹科拉（Maite Azcorra）和扎卡里-盖特纳（Zachary Gaertner），他们都是邓贝克和阿瓦特拉马尼实验室的研究生。

运动驱动信号

多巴胺神经元群与小鼠的运动有关。

"邓贝克说："当时，我们认为这只是很小一部分神经元。"其他人仍然认为所有多巴胺神经元都是奖赏神经元。也许其中一些神经元也有运动信号"。

为了进一步探究这个问题，Dombeck 与 Awatramani 合作，利用基因工具分离出神经元群，并根据其基因表达对其进行标记。利用这些信息，Dombeck 的研究小组用荧光传感器标记了西北转基因和靶向突变实验室（Northwestern Transgenic and Targeted Mutagenesis Lab）制作的转基因小鼠模型大脑中的神经元。这样，研究人员就能看到哪些神经元在行为过程中发光，最终揭示出哪些神经元控制着不同的特定功能。

在实验中，约有 30% 的多巴胺神经元只在小鼠移动时发光。这些神经元是阿瓦特拉马尼团队确定的基因亚型之一。其他多巴胺神经元群则对厌恶刺激（引起回避反应）或奖励做出反应。

与帕金森病的联系

几十年来，研究人员一直困惑于帕金森病患者为什么会失去多巴胺神经元，却又行动不便。

"多贝克说："帕金森病患者并不是因为多巴胺反应受损才失去快乐的动力。"影响运动技能的还有其他原因"。

Dombeck和Awatramani的新研究可能会提供拼图中缺失的部分。

研究人员在工作中注意到，与小鼠加速度相关的多巴胺神经元似乎与帕金森病患者容易死亡的多巴胺神经元位于中脑的同一位置。但存活下来的多巴胺神经元与减速有关。这一发现提出了一个新的假设，Dombeck 和 Awatramani 计划在未来对其进行探索。

"邓贝克说："我们想知道，导致疾病的原因是否不仅仅是运动驱动信号的丧失，而是动物减速时活跃的反运动信号的保留。"可能正是这种信号失衡加强了停止运动的信号。这或许可以解释某些症状。帕金森病患者不仅仅是不能动。也可能是他们被驱使停止移动。

"阿瓦特拉马尼说："我们仍在努力弄清这一切意味着什么。"我想说，这是一个起点。这是一种思考帕金斯症患者大脑的新方法

More information: Unique functional responses differentially map onto genetic subtypes of dopamine neurons, Nature Neuroscience (2023). DOI: 10.1038/s41593-023-01401-9

(责任编辑：泉水)

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