根据对阿尔茨海默病患者大脑中免疫细胞基因活动的分析，这些细胞的行为似乎与健康同龄人不同。华盛顿大学医学院神经炎症专家、神经病学代理讲师凯瑟琳·普拉特（Katherine Prater）表示，这一发现表明，通过改变这些细胞的行为来治疗阿尔茨海默病是有可能的。

“如果我们能确定它们在做什么，我们也许就能通过治疗改变它们的行为，从而预防或减缓这种疾病。”普拉特说。

普拉特与华盛顿大学医学院、弗雷德·哈钦森癌症中心、亚利桑那州立大学和北卡罗来纳大学教堂山分校的合作者于2023年5月29日在《自然-衰老》（Nature Aging）杂志上报告了他们的发现。

在这项研究中，研究人员观察了被称为小胶质细胞的免疫细胞，它们在大脑中发挥着多种重要作用：

• 通过刺激脑细胞之间的新连接和修剪不再需要的连接，促进大脑的发育和学习。
• 执行例行的家务劳动，如清除死亡细胞和不需要的碎片。
• 吞噬微生物并释放化学信号，帮助协调人体的免疫反应，从而保护大脑免受感染。

不过，小胶质细胞在阿尔茨海默病中的作用尚不完全清楚。例如，它们似乎可以通过清除淀粉样蛋白沉积物来保护大脑——淀粉样蛋白沉积物是在阿尔茨海默病患者大脑中形成的有毒蛋白质团块——但它们也可能助长阿尔茨海默病的炎症过程，导致脑细胞死亡。

为了更好地了解这些细胞的作用，研究人员研究了从阿尔茨海默病患者和非患者大脑中提取的小胶质细胞中哪些基因处于活跃状态。由于基因控制着细胞的行为，因此了解哪些基因处于活跃状态有助于揭示细胞可能在做什么。为了确定哪些基因处于活跃状态，科学家们利用了这样一个事实：当一个基因被激活时，其DNA序列中编码的指令会被复制或转录到一种叫做RNA的相关分子中。因此，通过使用一种叫做单核RNA测序（snRNA-seq）的技术对细胞核中的RNA进行测序，就有可能知道哪些基因在不同的细胞中处于活跃状态。

在研究中，研究人员对12名阿尔茨海默病患者和10名非阿尔茨海默病患者大脑中的小胶质细胞进行了分析。他们发现，两组大脑中的小胶质细胞群多种多样，分为10个亚群，根据基因活性，每个亚群都可能表现出不同的特征和行为。虽然两组大脑中的小胶质细胞群体相似，但混合情况却不同，有些群体在受阿尔茨海默病影响的大脑中更为普遍。

普拉特说，这些差异可能是由于这些细胞导致了阿尔茨海默病对脑细胞的破坏，也可能是由于疾病造成的破坏。“目前，我们还不能断定是小胶质细胞导致了病理变化，还是病理变化导致这些小胶质细胞改变了它们的行为。”她说。

在受阿尔茨海默病影响的大脑中，更多的细胞群似乎处于炎症前状态。这些细胞执行小胶质细胞通常所做的清洁任务的能力可能会受损。此外，被认为能促进健康老化的保护性细胞也较少。

“既然我们已经确定了这些小胶质细胞的基因图谱，我们就可以尝试找出它们到底在做什么，并希望找出改变它们可能导致阿尔茨海默病的行为的方法。”普拉特说。

作者对大脑捐献者及其家人为这项研究做出的贡献表示感谢。作者还提到了华盛顿大学精准神经病理学核心以及华盛顿大学医学中心实验室医学和病理学基恩实验室的艾米·尚茨（Amy Shantz）和埃里卡·梅利夫（Erica Melief）的贡献。华盛顿大学Hyak超级计算机系统和Hyak团队提供的先进计算、存储和网络基础设施为这项工作提供了便利。

更多信息： Katherine E. Prater et al, Human microglia show unique transcriptional changes in Alzheimer's disease, Nature Aging (2023). DOI: 10.1038/s43587-023-00424-y