DNA甲基化水平估算哺乳动物的年龄

Global consortium creates large-scale, cross-species database and universal 'clock' to estimate age in all mammalian tissues

加州大学洛杉矶分校大卫-格芬医学院（David Geffen School of Medicine）和加州大学洛杉矶分校健康学院（UCLA Health）的科学家们领导的一个国际研究小组发表了两篇文章，详细介绍了DNA的变化--研究人员发现，这些变化是人类和其他哺乳动物在整个历史中共有的，并且与寿命和其他许多特征有关。

"我们发现，哺乳动物的寿命与 DNA 分子的化学修饰密切相关，这种化学修饰被称为表观遗传学，更准确地说，是甲基化。两篇文章的资深作者史蒂夫-霍瓦特（Steve Horvath）博士说："从本质上讲，寿命较长的哺乳动物的DNA甲基化景观更为明显，而寿命较短的哺乳动物的甲基化模式则更为低调、平缓。

加州大学洛杉矶分校生物化学、计算机科学和计算医学教授杰森-恩斯特（Jason Ernst）说："我们设计的测量哺乳动物DNA甲基化水平的技术，加上来自众多研究人员的组织样本贡献，产生了一个非常独特的数据集，用先进的计算和统计工具进行分析后，揭示了对哺乳动物DNA甲基化、寿命、衰老和其他生物过程之间关系的更深入理解。

这两项研究一项发表在《科学》杂志上，另一项发表在《自然-衰老》杂志上，研究重点是DNA甲基化或胞嘧啶甲基化，这是一种对胞嘧啶的化学修饰，胞嘧啶是DNA分子的四大组成单元之一。

DNA 甲基化是细胞控制基因表达--开启或关闭基因--的一种机制。在这些研究中，研究人员重点研究了不同物种在 DNA 序列大致相同的位置上的 DNA 甲基化差异。

为了研究DNA甲基化的影响，近200名研究人员--统称为哺乳动物甲基化联盟--收集并分析了来自348个哺乳动物物种的15000多个动物组织样本的甲基化数据。他们发现，甲基化特征的变化与遗传学的进化密切相关，这表明基因组和表观基因组的进化相互交织，影响着不同哺乳动物物种的生物特征和性状。

《科学》杂志的研究结果包括

甲基化留下的表观遗传 "印记 "证明，甲基化与哺乳动物物种的最长寿命有很大关系。Horvath 把 DNA 分子上的甲基化图谱看成是有波峰和波谷的地形，他评论说，寿命长的物种有明显的波峰和波谷，这是在延长的妊娠期和发育期形成的。相比之下，寿命短的物种妊娠期短、发育快，因此细胞的甲基化图谱较为平坦，不那么清晰。

某些基因和遗传转录因子的参与表明，物种的最长寿命与特定的发育过程有关。

甲基化水平与最长寿命相关的胞嘧啶不同于随年龄变化而变化的胞嘧啶，这表明与物种平均寿命相关的分子途径不同于决定物种最长寿命的分子途径。

进化不仅作用于基因水平，也作用于表观遗传水平。"作者说："我们的研究结果表明，DNA甲基化受到进化压力和选择的影响。

Horvath 和联盟研究人员利用数据库的一个子集研究了 185 种哺乳动物的甲基化特征。他们确定了所有哺乳动物的甲基化水平随着年龄的增长而发生的变化，开发出了一种 "通用泛哺乳动物时钟"，这是一种可以准确估计所有哺乳动物物种年龄的数学公式。这项研究的结果发表在《自然-衰老》（Nature Aging）杂志上。

霍瓦特和加州大学洛杉矶分校的一个团队于2011年提出了利用人类唾液样本测量年龄的表观遗传时钟概念。两年后，Horvath 证明细胞嘧啶甲基化能够创建一个数学模型，用于估计所有人体组织的年龄。这项新工作描述了通用时钟，证明一个公式就能准确估计哺乳动物组织和物种的年龄。

《自然-老龄化》的研究结果包括

从寿命短的小鼠和大鼠到寿命长的人类、蝙蝠和鲸鱼，泛哺乳动物时钟在不同寿命的物种中都能保持高精确度。

通用的泛哺乳动物时钟可以预测人类和小鼠的死亡风险，这表明它们对临床前研究很有价值。因此，根据时钟逆转小鼠表观遗传年龄的干预措施可能也适用于人类。

这项研究确定了细胞遗传物质中的特定区域，这些区域的甲基化会随着时间年龄的增长而增加或减少。

研究发现，发育基因在表观遗传时钟的运作中发挥着作用。

研究将发育途径与时间衰老效应和组织退化联系起来。这驳斥了人们长期以来的看法，即衰老完全是由随时间累积的随机细胞损伤驱动的。相反，衰老的表观遗传方面遵循着预先确定的 "程序"。

泛哺乳动物时钟的发现提供了令人信服的证据，证明衰老过程在进化过程中是保守的--随着时间的推移保持一致，并且与所有哺乳动物物种的发育过程密切相关。

More information: Amin Haghani et al, DNA methylation networks underlying mammalian traits, Science (2023). DOI: 10.1126/science.abq5693. www.science.org/doi/10.1126/science.abq5693

A. T. Lu, Z. Fei, A. Haghani et al. Universal DNA methylation age across mammalian tissues. Nature Aging (2023). DOI: 10.1038/s43587-023-00462-6

(责任编辑：泉水)

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