科学家们发现了一种导致亨廷顿病（HD）等罕见神经退行性疾病的基因突变的潜在新来源。这项由英国普利茅斯大学、中国复旦大学和清华大学的研究人员合作完成的研究，揭示了扩增的CAG重复序列RNA在细胞质中形成聚集体，从而引发神经毒性的机制。相关成果发表于《自然-化学生物学》。

亨廷顿病和大多数脊髓小脑性共济失调（SCA）是由基因中CAG（胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤）重复序列的异常扩增引起的。这种扩增导致蛋白质中多谷氨酰胺（polyQ）束的延长，进而引发神经退行性病变。这类疾病具有遗传性，CAG重复序列的扩增可代代相传。

以往的观点认为，这些疾病的病理损害完全源于蛋白质聚合物的毒性增加。然而，本研究首次发现，核糖核酸（RNA）本身也是造成脑损伤的重要来源。具体而言，扩增的CAG重复RNA通过液-液相分离和凝胶化过程，在细胞质中形成RNA聚集体（即eCAGr RNA凝集物）。这些聚集体会抑制全局蛋白质合成，导致神经毒性和神经变性。

研究团队利用HEK293T细胞和HD模型细胞（STHdh细胞）进行实验，通过荧光标记和活细胞成像技术，观察了eCAGr RNA病灶的形成和降解过程。结果显示，这些RNA聚集体可被溶酶体降解，而使用溶酶体抑制剂（如NH4Cl、氯喹或巴佛洛霉素A1）处理后，病灶数量显著增加，表明溶酶体功能在清除这些RNA聚集体中起关键作用。

该研究的共同领导者、普利茅斯大学神经生物学教授罗守清表示：“亨廷顿病等疾病目前几乎没有治疗方法，也没有已知的治愈方法。如果我们希望为患者及其家庭带来直接益处，就必须充分理解疾病的本质。这项研究标志着我们在了解亨廷顿病和其他神经退行性疾病的病因方面迈出了重要一步，为我们提供了新的机理认识，未来可能用于开发更有效的治疗策略。”

罗教授团队此前已揭示了自噬——细胞清除感染细菌和病毒的过程——在清除突变亨廷顿蛋白（HTT）中的作用，并建立了促进自噬的方法。本研究进一步拓展了RNA毒性在神经退行性疾病中的角色，为治疗干预提供了新靶点。