近几十年来，50岁以下人群结直肠癌的患病率有所上升。一个可疑的原因是：肥胖率和高脂肪饮食的增加。

现在，索尔克研究所和加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现，高脂肪饮食如何改变肠道细菌，并改变被这些细菌修饰的称为胆汁酸的消化分子，使小鼠易患结直肠癌。

在2023年8月22日发表在《Cell Reports》上的这项研究中，研究小组发现喂食高脂肪饮食的小鼠中特定肠道细菌的水平有所增加。他们表明，这些肠道细菌会改变胆汁酸库的组成，从而引起炎症并影响肠道干细胞补充的速度。胆汁酸是由肝脏产生并被肠道用来帮助消化食物和吸收胆固醇、脂肪和营养物质的分子。

“肠道微生物的平衡是由饮食决定的，我们正在发现肠道微生物种群（肠道微生物组）的改变如何产生导致癌症的问题，”该研究的共同资深作者、索尔克基因表达实验室主任罗纳德·埃文斯教授说。“这为降低癌症风险的干预措施铺平了道路。”

2019年，埃文斯和他的同事在小鼠身上展示了高脂肪饮食如何提高总体胆汁酸水平。他们发现，胆汁酸的变化会关闭肠道中的一种关键蛋白质——法尼醇X受体（FXR）——并增加癌症的患病率。

然而，这个故事仍然缺少环节，包括高脂肪饮食如何改变肠道微生物组和胆汁酸。

在这项新工作中，埃文斯的团队与加州大学圣地亚哥分校的Rob Knight和Pieter Dorrestein实验室合作，检查高脂肪饮食动物消化道中的微生物组和代谢组（饮食和微生物衍生的小分子的集合）。他们研究了带有基因突变的小鼠，这种突变使它们更容易患结直肠肿瘤。

科学家们发现，虽然喂食高脂肪饮食的小鼠肠道内有更多的胆汁酸，但其多样性较低，某些被肠道细菌改变的胆汁酸的患病率较高。他们还表明，这些修饰的胆汁酸会影响肠道干细胞的增殖。当这些细胞不经常补充时，它们就会积累突变——这是促进癌症生长的关键一步，癌症通常是由这些干细胞产生的。

“我们才刚刚开始了解这些细菌结合的胆汁酸及其在健康和疾病中的作用，”该研究的合著者、索尔克的科学家迈克尔·唐斯说。

高脂肪饮食小鼠的微生物组也存在显著差异：这些小鼠消化道中的肠道细菌集合与非高脂肪饮食小鼠的微生物组相比，多样性较低，并且含有不同的细菌。其中两种细菌——瓦氏肠杆菌和疣状瘤胃球菌——能够产生这些修饰的胆汁酸。

科学家们惊讶地发现，高脂肪饮食实际上对微生物组和修饰胆汁酸的影响比增加动物癌症易感性的基因突变更大。

“我们已经查明高脂肪饮食如何影响肠道微生物组并重塑胆汁酸池，从而将肠道推入炎症、与疾病相关的状态，”共同第一作者、埃文斯实验室前博士后研究员Ting Fu说。

研究人员认为，高脂肪饮食会改变微生物组的组成，促进瓦伦斯菌和齿状杆菌等细菌的生长。反过来，这会提高修饰胆汁酸的水平。在恶性循环中，这些胆汁酸会产生更具炎症的环境，从而进一步改变肠道细菌的组成。

“我们已经解构了为什么高脂肪饮食对你不利，并确定了与高脂肪饮食相关的特定微生物菌株，”March of Dimes分子与发育生物学主席埃文斯说。“通过了解问题所在，我们可以更好地了解如何预防和扭转问题。”

未来，该团队将研究动物开始食用高脂肪饮食后微生物组和胆汁酸变化的速度。他们还计划研究通过靶向FXR（他们之前发现与胆汁酸变化相关的蛋白质）来逆转高脂肪饮食与癌症相关的影响的方法。