二、激素、神经肽及神经递质对免疫功能的影响

　　激素、神经肽及神经递质等神经内分泌信息分子可借经典内分泌、旁分泌和自分泌途径，影响或调节免疫应答，并能与某些免疫病理过程。

　　（一）类固醇激素

　　1.糖皮质激素（GC） GC对免疫功能的影响极为广泛。Selye等于1936年首先观察一肾上腺皮质提取物可导致大鼠胸腺萎缩。其后证明GC可通过多种途径影响免疫系统，且此效应存在较大的种属差异，如小鼠、大鼠、仓鼠和兔较为敏感，而豚鼠、猴和人相对不敏感，主要差异表现为后者的淋巴细胞不易被GC作用反致溶。

　　（1）GC影响胚胎期免疫系统的发育：如小鼠胚胎胸腺在GC作用下，其淋巴细胞表达Thy1.2抗原增加，而高浓度的GC可杀伤小淋巴细胞。胸腺的上皮细胞对GC尤为敏感。GC引起胸腺萎缩的机制涉及细胞程序性死亡或凋零（apoptosis），此作用需要核酸内切酶的参与，在Ca²⁺及Mg²⁺激活核酸内切酶，后导致DNA的断裂。GC明显降低胸腺激素的分泌水平，减少胸腺中胸苷激酶（TK）的活性。离体大鼠胸腺细胞接触Gc 4小时后，胞浆中RNA降解速率加快。另外，胸腺细胞不同发育阶段对GC的反应有所差异，如人胚胎胸腺中，胸腺前体细胞对GC的敏感性较成熟细胞为高。

　　（2）GC影响淋巴细胞的生成和骨髓造血机能：如减少骨髓中成熟B细胞数目，提高髓髓中Mφ及粒细胞的集落形成率。

　　（3）GC改变细胞的循环和重新分布：小鼠给予GC后，血中单个核细胞及嗜酸性粒细胞减少。GC可降低淋巴细胞自血中进入淋巴结的数量，但促进淋巴细胞空过血管内皮而进入骨髓腔。

　　（4）GC对淋巴功能的调节作用：①GC可降低PHA引起的T细胞增殖以应，这可能与降低IL-2R表达有关。GC还能减弱T细胞的趋化及游走性，抑制脾脏中的B细胞对LPS及PPD的反应，减少Ig合成细胞的数目，改变PWM诱导的PFC形成率。②在GC作用下Mφ的APC功能受抑制，且IL-1分泌减少。GC也抑制单核细胞转变成Mφ，抑制皮肤Langerhans细胞的功能，削纯收益Mφ的吞噬及细胞内杀伤能力。③调节NK细胞的功能，如小鼠脾细胞培养中NK细胞活性受地塞米松（10^-7-10^-11M）的抑制。体内药理剂量的GC则减少脾脏中NK细胞数目，但也有相反的报导。

　　（5）GC对肥大细胞功能的影响：GC抑制Ag所致肞大细胞脱颗粒反应，减少组织胺的释放，减少嗜酸性粒细胞数目，抑制其趋化反应，降低粒细胞的渗出和吞噬活动，并能对抗某些细胞因子维持嗜酸性粒细胞的存活作用。

　　（6）GC对细胞因子产生及生物活性的影响：GC在风湿性关节炎患者可抑制IL-1引起的IL-6基因表达；减弱LPS诱导的TNF-α产生，增加IL-α、IL-1β及IL-6mRNA的不稳定性，减少IL-2的分泌，与GM-CSF联合应用可提高中性粒细胞对IL-1的结合，与造血生长因子协同诱导骨髓细胞表达IL-1受体GC通过阻抑IL-2R的信号传递。降低免疫细胞对IL-2的反应性。GC受体拮抗剂RV38486能模拟IL-1作用而加强TNT-α的致死及诱生IL-6效应。GC还可对抗IL-1β对胰岛素分泌的抑制效应。

　　（7）GC对MHC I类及Ⅱ类分子表达的抑制作用：MHC参与T细胞识别粘附及APC功能，MHC表达过低或不表达，可引起严重的免疫缺陷，而表达过高则可纠起血身免疫性疾病。现已证明，GC可抑制小鼠B细胞和巨噬细胞MHc Ⅱ基因I-Aβ的激活。GC的部分免疫抑制效应是由脂皮素（lipocoritin）介导的，脂皮素是由至少6种蛋白质构成的家族，其结构与细胞骨架和胞吐相关蛋白（calpactin）类似。在GC作用下，大鼠腹腔白细胞、人羊膜细胞、人外周血单个核细胞及人支气管肺泡冲洗液中Mφ等的脂皮素生成增加。而摘除肾上腺可减少大鼠几种组织内脂皮肤mRNA及蛋白水平。GC主要影响脂皮素1和2的含量，使胞浆中及与胞膜相关的脂皮素1和2浓度升高。脂皮素具有较强的抗炎和免疫抑制效应，如抑制PAF及类花生酸等的合成，并模拟GC的众多作用。在类风湿性节炎患者，脂皮素1自身抗体的存在GC的反应性缺损有关。

　　（8）GC对粘附分子表达的调节作用：GC的另一免疫调控机制涉及ELAM及ICAM。GC可抑制血管内皮细胞表达ELAM-1及ICAM-1mRNA和蛋白分子，此作用可被GR拮抗剂RU486所阻断。GC可调节白细胞的循环及定缶滪和游走反应，从而发挥其强大的抗炎和免疫抑制效应。

　　（9）GC对某些酶合成的调节作用：GC还较强地抑制成纤维细胞合成胶原酶，抑制多种磷脂酶的合成，影响某些金属蛋白酶的表达，促进血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme,ACE）及中性肽链内切酶（neutral endopeptidase,NEP）的生成，ACE和NEP可分别降解缓激肽及速激肽等炎症介质。在哮喘及结肠炎症性疾病时，局部组织的速激肽受体NK1表达增高，并可介导SP的免疫调节及致炎作用。此受体的表达亦受GC的抑制。

　　（10）GC对MO产生的调节作用：NO作为细胞内及细胞间信息分子也参与免疫反应，如促进炎症组织的血浆外渗。催化NO合成的酶为NO合成酶（NOS），其表达受细胞因子的调控。现已证明GC可阴抑NOS的基因转录，从而减少NO的合成和释放。

　　目前发现， GC对免疫功能的调控不仅仅是抑制性的，在某些实验条件下，较人氏剂量的GC可增强淋巴细胞的增殖反应。

　　近年来，对GC的作用机理已有了分子水平的认识。GC结合于无活性GR后，使GSP90及immunophilin等蛋白与GR解离，有活性的GR即可识别糖皮质激素反应元件（GRE）序列，由于GRE位于GC靶基因的启动子区域，故可诱导或阻抑靶基因的表达。GRE的数目及相对于转录起始上点的位置可能决定GC影响转录的程度，GC阻抑某些靶基因转录的机制可能和阻抑性GRE有关，GR与此类GRE结合后，以空间位阻方式抑制其它转录因子的促转录作用。新近发明，GR还可直接作用于某些转录因子，从而发挥鞭抗炎效应，如转因子AP-1（激活蛋白-1）是由Fos蛋白及Jun蛋白组成的二聚体。AP-1促进胶原酶基因的活化。有活性的GR可结合于AP-1从而抑制胶原酶的合成。AP-1还参与T细胞的活化，促进IL-2及IL-2R基因的表达等，GC则通过GR的活化而AP-1的活性以对抗细胞因子的作用。其它转录因子如NF-κB及NF-AT等也受GC的负性调控。此领域的研究将对合理的药物设计及相关的临床实践具有指导意义。

　　2.龙激素 一般而言，睾酮等雄激不经对免疫功能有抑制性作用。睾酮可减少人泪腺中IgA的产生，这一作用为雄激素所独有。在睾酮的作用下，胸腺的重量和体积均减少。小鼠迟发型皮肤超敏反应及抗体的生成亦受睾酮的抑制，去势可逆转这些变化。睾酮还可降低实验动物对许多细菌、支原体、寄生虫及病毒感染的抵抗力，表现为感染后的致死率及肿瘤发生率明显升高，去势为着能逆转这些改变。

　　与孕酮及E2相反，睾酮阻抑乳腺上皮细胞表达Ia分子。此外，IM-9系淋巴细胞膜上SP受体（NK1受体）的睾酮的作用下Kd值增大，提示睾酮对SP这一神经源性炎症介质的作用有一定影响。

　　3.雌激素 雌激素可提高体液免疫力而减低细胞免疫机能。

　　（1）对体液免疫功能的影响：E2促进子宫分泌IgG，也使子宫内膜上皮细胞的IgA含量增加。C57BL小鼠接受雌激素后，针对SRBC的溶血性抗体滴度上升，面C3H小鼠无此反应，提示该作用存在品系差异。

　　（2）对细胞免疫功能的影响：雌激素制剂能降低胸腺重量，减少胸腺中淋巴细胞数目，但可增加脾脏的重量及脾细胞数。生理条件下，雌性小鼠的脾细胞数目也较雄鼠为多。在去卵巢的雌性大鼠，E2可引起胸腺萎缩。E2还能强烈地抑制PHA及ConA等高层的大鼠胸腺细胞增殖反应。E2抑制小鼠及人的外周血T淋巴细胞DNA的合成，E2还降低NK细胞的活性，减弱poly I-C及短小棒状杜菌对NK细胞的刺激作用，同时增加小鼠实验性或自发性肿瘤的发生率及转移率，延长同种异体皮肤移植物在小鼠的存活时间。去垂体大鼠给予PRL可恢复免疫功能，而同时切除卵巢后，PRL不足以完全恢复免疫功能，必需合用E2方可秦效。FE尚能提高肥大细胞的数目，刺激肥大细胞的功能。

　　4.醛固酮 醛固柄借胞膜受体而快速影响人单个核白细胞的Na⁺交换，从而改变细胞内的高子尝试及细胞体积，其机制可能与IP3的生成有关。

　　（二）甲状腺激素

　　甲状腺激素对体液免疫和细胞免疫均有促进作用。新生及年轻大鼠去甲状腺后，将引起外周血淋巴细胞数目降低，抗SRBC的抗体反应下降，脾细胞对PHA刺激的增殖反应减弱，这些效应有一定的时间依赖性，即新生大鼠去甲状腺后的上述变化发生于断乳后，而年轻大鼠亦需经40-60日显类似改变。可见，甲状腺对免疫机能有正性调控作用。遗传性免疫缺损的Snell-Bagg小鼠给予生长激素（GH）及T4后可重建其免疫功能。T3可能增加幼龄小鼠胸腺上皮细胞数目，并增大髓质体积。长期给予T4可提高外周血淋巴细胞数量，特别是T细胞数目。在小鼠及人，甲状腺激素均促进淋巴细胞对丝裂原的增殖反应，并有明显的剂量依赖关系。

　　（三）蛋白质及肽类激素

　　1.GH　人的GH由191个氨基酸残基组成，不同种属的GH结构和活性有较大的差异。GH是腺重体激素中极重要的免疫调节因子。GH受体是红细胞生成素（EPO）受体超家族的一员，GH既可借助受体直接影响免疫细胞的功能，也可由胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor,IGF）的介导而间接作用于免疫细胞，因GH诱导IGF的生成，且IGF-I受体分布于所有外周血单个核细胞膜上。GH可影响免疫系统的各个环节，其中胸腺为其主要的靶器官。

　　（1）小鼠去垂体后胸腺体积和重量减少，淋巴组织萎缩，DNA合成减少，由抗原诱发的抗体反应减弱，脾脏中NK细胞活性下降。大鼠去垂体后素现为胸腺和淋巴结的增殖反应减弱，脾脏中DNA代谢速率慢，皮肤移植后排斥反应受抑制，难以诱发佐剂性关节炎，且抗体合成锐减。给予GH则可逆转去垂体后的上述变化。

　　（2）儿单期 重体功能低下引起侏儒症，伴有贫血及EPO降低。以GH治疗则促进生长，增加骨髓中淋巴细胞的数目并加速血，尿中EPO含量也增高。

　　（3）隐生遗传性垂体性侏儒小鼠（Snell-Bagg小鼠）的免疫机能较差，突出表现为胸腺退化早，外周淋巴组织及骨髓中细胞稀少，免疫反应性降低等。以GH及T4联合处理此株小鼠，可防止胸腺萎缩，提高淋巴细胞数目，恢复免疫机能。GH的这一作用可能是由胸腺介导的，因去胸腺后GH促进免疫功能的作用消失，现已发现GH能促进胸腺激素的释放。

　　（4）衰老时，GH分泌减少，免疫功能降低。结予GH媃中恢复免疫功能，促进胸腺激素的分泌，可速T细胞前体进入胸腺，并处长衰老小鼠的寿命。分泌GH的GH3垂体瘤细胞移植也可增加胸腺体积和胸腺细胞数目。

　　（5）GH促进正常人T细胞集落的形成，并刺激淋巴细胞的增殖。GH可加强PMA对单个核细胞释放H₂O₂的刺激效应。GH还可加强单个核细胞的趋化活性，此作用可被SS所拮抗。Mφ在GH刺激下对低密度脂蛋白（LDL）的摄取和降解加速。新近报道证明，重组GH可直接刺激B细胞增殖及分泌Ig。

　　基于上述事实，有人提出可应用GH治疗骨髓功能衰竭、免疫功能低下以及抗衰老。

　　2 .PRL　PRL存在于所有脊椎动物体内。在低等变温动物，PRL可能主要参与对渗透压、生长、发育和代谢等的调节。而一地哺乳动物及鸟类，PRL与生殖功能密切相关，如刺激哺乳动物乳腺的发育和分泌乳汁，雄性附性器官的生长和分泌，加速雌体的黄体生成及溶解等。在分子结构上，PRL与GH及胎盘催乳素均二盼相似，且PRL与GH的各血特异性受体录属于红细胞生成素受体超家族。同GH相似，PRL也对免疫功能珍有正调节作用。

　　PRL不仅促进乳腺发育和泌乳，还能提高乳腺中分泌IgA的细胞数目，淋巴细胞游走进入乳腺。母乳中PRL浓度与婴儿血浆IgG及T淋巴细胞数目成正相关，说明母乳喂养是重要的免疫刺激作用。去垂体动物于肾囊下埋植同种异体垂体后，可恢复多种免疫功能，如抗SRBC的抗体形成，对DNCB的接触致每及佐剂性关节炎的发生。已知移植垂体主要分泌大量的PRL，故PRL可能是移植重体恢复免疫力的主要因素，因为单纯给予PRL媃中恢复去垂体动物的免疫机能。反之，向去重体动物注射抗PRL抗血清，则支物发生贫血甚至死亡。抑制PRL分泌的药物也同样抑制动物对DNCB的接触性超敏反应。