蛋白质组学：新世纪寻求新突破

        蛋白质是所有生命形式和生命活动的主要载体和功能执行者，蛋白质科学既是当代生命科学的前沿，也是生物技术与生物产业发展的重要源泉。“蛋白质组研究计划”作为四大基础研究计划之一，已列入《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006—2020)》。7月4～5日，以“蛋白质研究”为主题的第280次香山科学会议在北京举行，来自国内生命科学研究领域的多位专家，就我国未来蛋白质组学研究的目标和关键科学问题等进行了研讨。

        蛋白质组学方兴未艾

        会议执行主席、“IBP—清华一南开”结构生物学联合研究组饶子和院士在题为《蛋白质研究展望》的主题报告中介绍说，生命体的生长发育、遗传变异、认知与行为、进化与适应性等一切生命科学问题的奥秘，都可以而且必须从蛋白质与其他生物分子的相互作用中找到证据和答案。蛋白质科学是研究生物体蛋白质的时空分布、结构、功能及其相互作用方式的科学，旨在揭示生命活动的本质和规律，是理解生命现象和开启人类健康大门的金钥匙。蛋白质科学既是当代生命科学的前沿，也是生物技术与生物产业发展的重要源泉，对人口与粮食问题、重大疾病的防治问题、环境保护和治理问题、突发性公共卫生问题以及新能源开发利用问题等国家重大需求产生直接的重大影响。

        北京师范大学生命科学学院何大澄教授介绍说，蛋白质组学研究在过去的十年中取得了巨大的进步，主要表现在：一是技术上的快速发展，尤其是在定量质谱，蛋白质芯片技术，蛋白质相互作用及复合物分析技术，以及相关数据库和分析软件等方面尤为显著；二是大量研究数据呈几何级数增加；三是正在发生从蛋白表达种类与数量谱研究到功能谱研究的转移，如疾病标志蛋白的研究目前正得到空前广泛的关注与开展，同时许多有影响的实验室已从开发技术和积累数据，转向寻求对生命科学问题的解决。

        复旦大学生物医学研究院杨芃原研究员在“疾病分子标记物和药靶的功能蛋白质组学”主题报告中将国内外蛋白质组学研究动态的基本特点可归纳为：生命科学前沿研究的发展和蛋白质组学新技术的涌现，使蛋白质组学的研究进入了可以规模化和通量化的研究功能蛋白质组的新时期，并正在重大疾病的研究中起到十分重要的作用。在疾病研究方面，目前国内外也正积极采用蛋白质组方法对心血管疾病等进行研究。随着现代分子生物学和细胞生物学在癌症研究中的广泛应用，癌症的发生机制正在逐渐被揭示。癌症的早期诊断和早期治疗呼唤灵敏特异的肿瘤标志物的发现，研究癌症相关蛋白的修饰由于可能导致发现新的特异抗癌药物药靶蛋白而备受关注。

        饶子和院士说，后基因组时代的蛋白质科学研究呈现出规模化的特点，对蛋白质的研究需要整合多角度、多层次的研究信息并相互印证、互为补充。美国、英国和日本等诸发达国家积极面对后基因组时代生命科学规模化、集成化的挑战，纷纷启动生命科学领域的大科学计划、筹建大规模或专业研究中心，作为国家确保科技领先地位的战略举措，并加强统筹规划、加大投资力度。

        研究技术面临新挑战

        杨芃原研究员说，“十五”期间以及更早时期，中国政府和科学家对中国人类疾病(如肝病特别是肝炎和肝癌疾病)的研究给与了高度的关注，这些研究从一个侧面揭示了疾病发生和发展的机制以及疾病防诊治的分子标记物和药物靶标。但是，以肝脏疾病为例，由于肝脏疾病问题的复杂性和目前研究手段的不够完善，科学家发现不同实验室用蛋白质组学技术寻找到的肝脏疾病的分子标记物和药物靶标还有较大的差异；同时，用蛋白质组学技术发现的分子标记物和药物靶标，和用基因组学技术和转录组学技术发现的也有较大的离散性。直到现在，国内外科学家对这种离散尚没有一个很好的解释。

        杨芃原研究员说，目前科学家发现现有的技术只能分析和鉴定约l／3的高丰度和中丰度的蛋白质，低丰度的蛋白质的分离和鉴定仍然是一个艰巨的前沿研究任务。因此，今后几年低丰度蛋白的分离与鉴定新技术的研究将是蛋白质组学研究的一个重要方法学内容。何大澄教授认为，蛋白质组学研究技术上始终存在突出的难点，包括微量蛋白的检测、对大量获得初步鉴定的蛋白在生物学上的确认等；而对生物活性小肽和不同转录本的检测等，则是蛋白质组学技术所面临的新的挑战。

        何大澄教授认为，蛋白质组学研究的发展趋势正在从静态研究向动态研究发展，从体外研究向体内研究发展，从大量数据相对简单的积累到有效整合，但这些都还有很长的路要走。如在蛋白质组学研究中对大量数据的有效整合，不仅要依靠计算机和信息学，还需要深层的整合，即在解释生命活动机制的层面上的整合。

        会议执行主席、中国科学院上海生命科学院研究院生物化学与细胞生物学研究所吴家睿研究员说，生命并非是一架基于还原论理论建造的“自动机”，而是一个按照与还原论大相径庭的方式构成的“复杂系统”。系统生物学研究的核心思路就是“整合”，系统生物学不同于以往的实验生物学，它要研究所有的基因、所有的蛋白质、所有的代谢小分子以及相互关系；对于高等生物个体而言，系统生物学要将分子、细胞、组织和器官等各个层次的研究整合起来，因此系统生物学是建立在经典实验生物学、生物大科学、系统科学和计算数学等基础上的一门交叉科学。

        面向国家需求  有所为有所不为

        对即将实施的我国“蛋白质组研究计划”，会议执行主席、军事医学科学院副院长、北京蛋白质组研究中心贺福初院士建议，以国际“人类蛋白质组计划”启动、特别是我国领衔的国际“人类肝脏蛋白质组计划”为契机，针对严重制约我国医药、农业、工业、资源环境与能源、国防等行业／产业改造、换代中的蛋白质关键科学与技术问题，充分发挥我国“两弹一星”等重大科技项目的成功经验，组织跨学科、跨行业、跨部门、跨地域的大科学协作，实现我国蛋白质科学与技术领域的跨越式发展，带动我国生命科学与生物技术的快速突破。

        贺福初院士认为，我国“蛋白质组研究计划”应关注的重点基础科学问题包括：一是“人类基因组”、“水稻基因组”等的系统注解、破译，对应蛋白质组的建立，绘制其蛋白质“全组分谱”等。二是对人类、水稻等重要生物蛋白质作用网络及重要病原体与宿主相互作用网络等的结构及其组装、迁移、识别、调控规律的系统揭示。三是具重要生理功能或重大病理意义的微生物、细胞、组织器官、系统中，蛋白质组及蛋白质作用网络的生物学功能的认识。四是生物信息学等系统生物学理论与技术体系的建立。五是人类重大疾病、作物重要农艺性状与重要微生物等的分子标志及药物、疫苗、诊断与作物、工业微生物改良等系列靶标的规模筛查与确认，推动产业化进程。六是突破制约蛋白质科学发展的技术瓶颈，培育一批生产尖端蛋白质组研究设备与产品并能占领国际市场的高技术企业。

        “十一五”期间我国疾病蛋白质组研究将如何实施呢？杨芃原研究员说，“十一五”期间“重要疾病分子标记物和药靶的功能蛋白质组学”的研究要解决如下关键科学问题：一是高丰度背景下的低丰度蛋白质的高效分离与富集和特效鉴定与分析的问题、规模化蛋白质后修饰谱的选择性鉴定和结构分析问题、通量化蛋白质相互作用和连锁图以及功能验证的研究问题等；二是重大疾病(如肝炎、肝癌)分子标记物和药物靶标的深层次的发现和验证问题。解决如何对蛋白质组学发现的潜在分子标记物和药物靶标，用功能蛋白质组学的技术和方法，加以规模化、通量化的确认和验证问题；三是如何用生物信息学比较组学的手段和系统生物学的手段，对功能蛋白质组学验证的分子标记物和药物靶标进行再分析和验证的问题，确实为疾病的防诊治提供了可靠的分子标记物和药物靶标，四是针对药靶开展药物蛋白质组学的研究，筛选潜在的药物。

        贺福初院士最后表示，我国“蛋白质组研究计划”将打破发达国家垄断国际重大战略研究计划的历史局面，开创我国领衔重大国际合作项目的先例，保证在生物战略资源争夺战中占领制高点，推动我国生命科学与生物技术的整体水平迈入国际领先行列；同时将显著提高对重大疾病的防诊治水平，极大地改善人民健康素质和生存环境，推动我国现代制药业与传统医药占领国际市场，为全面实现小康社会建设目标提供强大的科技支撑。

        相关链接：人类蛋白质组计划

        人类蛋白质组计划是21世纪第一个大规模的国际性科技合作工程，旨在破译人类生命奥秘的“天书”，全景式揭示生命活动的本质，是生命科学进入后基因组时代的里程碑标志。它将与20世纪的曼哈顿计划、阿波罗登月计划和人类基因组计划一起永载人类科技发展史册。国际人类蛋白质组组织（Human  Proteome  Organization,简称HUPO）的成立拉开了人类蛋白质组计划的帷幕。 (责任编辑：泉水)

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