基因多态性研究助力抗癫痫治疗

　　近年来，抗癫痫药的个体化使用一直是癫痫治疗研究中备受关注的问题。遗传药理学研究的发展，为解决个体化用药提供了新途径。遗传药理学是研究临床药物治疗中种族及个体差异的遗传学学科，基因多态性可引起不同个体服用药物后出现特异性的药理及毒理作用，造成药物治疗效果的差异。对癫痫病因及与抗癫痫药的作用、代谢、不良反应相关的遗传学研究，有助于深入了解个体遗传基因的差异，从而对制定抗癫痫药个体化用药方案具有重要意义。

　　■癫痫具有基因多态性

　　癫痫不是一种独立的疾病，而是一组疾病或综合征。癫痫病因学的研究对临床治疗有重要的指导作用。这类研究不但可以发现新的治疗靶点，而且也可以解释各种抗癫痫药适应证的差异，为临床合理选用抗癫痫药提供理论依据。目前在基因水平上，发现与人类以及动物癫痫相关的基因变异已达70余个，这些基因大多编码的是离子通道蛋白。因此一些学者也认为癫痫是一种“离子通道病”。现在研究比较深入的癫痫单基因遗传病是“良性家族性新生儿痉挛”，它是一种以出生后几天到几周内发生强直阵挛发作为特征、有自愈倾向、高度特异性的遗传性癫痫综合征。其基因变异最初被定位于20号染色体长臂上，之后在8号染色体上也发现相关变异位点。最近又发现了两个编码电压门控钾通道蛋白的基因突变位点KCNQ2(20q13.3)和KCNQ3(8q24)。KCNQ基因家族编码延迟整流性K+通道，基因KCNQ2~5在中枢表达，它在动作电位的形成过程中起一定的作用。异常的表达使细胞膜去极化时间延长，这可解释病理状态下细胞膜过度兴奋的现象。这种癫痫综合征易于控制，预后也较好。

　　癫痫患病率通常在特定基因变异携带者人群中比正常人群高，但也有例外，近期发现携带KCNJ10 Cys271等位基因者，特发性全面发作癫痫的易感性明显低于野生型KCNJ10Arg271等位基因纯合子。

　　■基因多态性决定药物疗效

　　药物结合位点的不同是抗癫痫药药效学个体差异的基础，也是个体对药物敏感性不同的原因。近期研究发现，某些靶点蛋白的基因变异可能与患者对抗癫痫药的敏感性有关。卡马西平、苯妥英通过阻滞钠通道、减少钠内流而起到抗癫痫作用，其结合位点为神经细胞膜表面的电压门控钠通道的α亚基。α亚基的基因变异（SCN1A）被认为与癫痫发病相关，有关研究发现，癫痫患者中携带此基因的几率远高于对照组；携带等位基因SCN1A（IVS5-91）GG基因型者比AA基因型者对药物更为敏感，也就是说携带AA基因型的患者比其他基因型的患者需要更大剂量的卡马西平或苯妥英钠才能达到相同的疗效。此外，最近在耐抗癫痫药的癫痫患者海马脑片的研究中发现，钠通道的缺失与卡马西平的耐药有关，但机制尚未明确，有待进一步研究。

　　■基因多态性影响药物代谢

　　抗癫痫药在体内的代谢主要由细胞色素氧化酶P450(CYP450)酶系以及尿苷三磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）介导。其中，CYP450的基因多态性是影响抗癫痫药体内代谢的重要因素。目前，与具体酶代谢类型直接相关的基因多态性位点已经确定，只要通过基因分型就能得知相应酶的代谢能力。在抗癫痫药特别是苯妥英钠、苯巴比妥和丙戊酸钠的体内代谢过程中，CYP2C9、CYP2C19起了很大的作用。例如苯妥英钠70%～90%由CYP2C9代谢，CYP2C19是其代谢过程中最重要的次级代谢酶，CYP2C19的作用随药物浓度的升高而增强。苯巴比妥的主要代谢酶是CYP2C19、CYP2C9和CYP2E1，N-葡萄醛酸酶也参与其代谢。丙戊酸钠主要在肝脏代谢，少量以原形从尿中排出，参加代谢的酶主要是UGT、CYP2C19和CYP2C9，CYP2A6、CYP2B6也参与代谢。卡马西平80%经由CYP3A4代谢，参与代谢的还有CYP1A2、CYP2A6等。相应代谢酶基因多态性对抗癫痫药的体内代谢都有一定的影响。多药耐药（MDR）基因编码的膜转运体蛋白对抗癫痫药在体内分布以及肠内吸收的过程都有一定的作用。其中，人类MDR-1编码细胞膜P-糖蛋白（P-gp），其作用是与细胞内脂溶性药物结合并将之泵出。P-gp对抗癫痫药的影响主要体现在药物体内分布过程。最新研究发现，MDR-1基因在C3435T位点有CC、TT、CT三种基因型，CC基因型在难治性癫痫患者中较为常见；CC基因型患者体内P-gp的表达量和蛋白活性明显高于TT基因型患者。除了基因多态性的因素，MDR-1基因的表达还与癫痫的发作以及抗癫痫药的使用有关。

　　■基因多态性对评估不良反应意义重大

　　基因水平的个体差异可提示个体用药后出现不良反应可能性的大小。监测的范围可以包括药代动力学和药效学等方面的遗传因素。对代谢酶及相关受体个体差异的认识，有助于评估个体出现相关不良反应事件的危险性。特异质反应与代谢酶的基因多态性有很大的关联，用药前进行患者代谢相关基因的检测对其有预测作用。如上所述，CYP2C9、CYP2C19的基因多态性对苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸钠的体内代谢有很大的影响。最近台湾学者应用群体药代动力学的研究方法，根据CYP2C9/CYP2C19的不同基因型对当地癫痫人群的苯妥英钠剂量和血药浓度关系进行分类研究，得出不同基因型相关的苯妥英钠的用药剂量范围。此研究为苯妥英钠在CYP2C9/CYP2C19基因表型不同人群中的合理使用、减少不良反应的发生提供了科学的指导。

　　新的研究发现，出现变态反应的个体，其抗癫痫药的代谢通路及代谢产物与正常人有差异。通常认为，人类白细胞抗原(HLA)的不同基因型与过敏反应相关。HLA的基因定位于6号染色体短臂变异较大的区域。卡马西平的严重过敏反应被认为与HLA等位基因DR3、Q2以及TNF启动子区域的基因有关。还有研究认为，卡马西平的过敏反应是由于T细胞受体的特异基因表型与卡马西平及其代谢产物特异结合而引发的。在对拉莫三嗪的研究中也有类似的发现，即其过敏反应与定向归位于皮肤炎症部位的记忆T细胞表面的皮肤淋巴细胞相关抗原及Ⅰ型细胞因子的表达有关，并认为T细胞受体基因多态性可能是其过敏反应的决定因素。

　　■基因多态性检测技术有待提高

　　药物的总效应受多种基因编码的多种蛋白多途径的影响。生物学技术的发展，为系统了解个体的遗传特性提供了有力工具——基因芯片技术。此方法可通过一个简单的检测，系统地了解与药物体内代谢、疗效相关的代谢酶和作用靶点的遗传变异，根据对个体的多个遗传特性的系统分析，制定出不同的用药方案，实现药物的个体化治疗。目前，已针对高血压的个体化药物治疗开发研制了相关的诊断型基因芯片，检测抗高血压药物代谢相关酶（CYP2C9/2C19/2D6）以及药物作用靶点(β受体和血管紧张素Ⅱ受体)的基因多态性，可用于对高血压患者分型，指导临床个体化用药。目前虽然还没有针对抗癫痫药个体化用药的基因芯片，但这将是抗癫痫药的遗传药理学和临床治疗学的重要研究方向之一，具有十分重要的现实意义和实用价值。

　　随着科学技术的发展，人们对癫痫病因及与抗癫痫药作用关系的认识正逐步深入。人类基因组学的发展将为抗癫痫药的个体化用药提供一种新的解决方案，它将使我们在基因层面上对患者的个体差异有更深入的了解，从而预测某一抗癫痫药对特定患者的作用，使临床用药更有针对性，并降低不良反应的发生率。 (责任编辑：泉水)

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