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　　通常说来，药物治疗希望解决安全和有效两个问题。实际上，很多人在有效性方面属于无效用药，或者疗效较差；而在用药安全性方面，屡屡出现各种不良反应、毒副作用甚至会导致死亡。为什么有的人药物治疗后立竿见影，可有的人在同样的药物治疗后却麻烦连连呢？抛开药物本身的原因以及患者的性别和年龄、其他疾病相互作用、是否怀孕等状态、饮食状况和生活环境等不谈，遗传因素在个体化医疗、特别是个体化用药方面其实起着极其重要的作用。

　　复旦大学生命科学学院卢大儒教授表示，无效用药和有害用药都是人们希望极力避免的，但从遗传学的角度来看，用药时凭借临床经验、严守诊疗指南、因病而异等还不够。还必须学会因人而异、避免千人一方，真正做到“看人下药方”，也就是所谓的药物个性化预测——这种药对他有效吗？可以耐受这样的剂量吗？出现副作用的几率有多大？作为这个“看”的关键，“望闻问切”似乎尤嫌不足，基因组单核苷酸多态性（SNP）其实才是真正的核心。

　　关键词：SNP

　　SNP是指不同个体间在基因水平上的单核苷酸变异，平均每1000对碱基出现一个SNP，两个无关个体间大约有300万个SNP。SNP在个体化用药上可谓是举足轻重。影响药物有效性的主要因素包括药物前体因代谢而激活，药物与靶细胞的结合能力，药物与药靶的结合和活性，活性药物被代谢、降解和排出。而安全性则取决于药物在体内的代谢、降解和排出环节以及药物在体内的非特异性结合和活性。不同个体在其中每一环节SNP的不同，最终都可能会造成对同一药物反应的差异，有时由于这种个体间遗传学上的差别，同一药物在不同个体内的效果和毒副作用的差异可以达到300倍之多。

　　比如，N－乙酰化转移酶2（NAT2）是非常重要的代谢酶，很多药物如异烟肼、磺胺吡啶、磺胺二甲嘧啶、普鲁卡因、去甲氨基比林等在体内的代谢都与之密切相关。从遗传角度看，NAT2的遗传多态性能解释以上药物在体内作用的差异。根据代谢速度的快慢，NAT2基因的多态性可分为快型和慢型，中国人中快型基因型的比例约47％，远高于高加索人和黑色人种。像对于抗结核药物异烟肼而言，快型基因型者就容易引起肝毒性，而且一周一次的剂量治疗开放性肺结核效果也比较差；而慢型基因型者使用传统药物剂量则容易引起外周性神经疾病，同时服用利福平可能会导致血浆胆红素和转氨酶浓度升高。因此，在用药前对其显著的多态性进行判断，通过遗传分型确定个体的NAT2分型就有助于预测药物不良反应，指导临床用药和分析疾病易感性。

　　5，10－二甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因的SNP则对肿瘤化疗药物影响不小。该基因的677C－T遗传多态会严重影响MTHFR活性，从而影响一系列与之相关药物在体内的反应，最重要的不良反应是氨甲喋呤药物的毒性反应。677T的纯合子对氨甲喋呤治疗的毒性反应就要比677C的基因型严重很多，另外胃肠道肿瘤的常用化疗药物5－氟尿嘧啶（5－Fu）的治疗效果也与该基因多态性有关，因此该基因的SNP活性对肿瘤治疗至关重要。

　　抗生素导致耳聋基因也是这方面的一个实例。1993年人们发现抗生素导致耳聋和线粒体A1555G的单核苷酸突变密切相关，几乎所有的耳聋母系遗传家系中都发现了该位点突变，且在东方人中更为多见。因此特别是对于儿童，在小时候使用氨基糖甙类抗生素之前进行线粒体A1555G突变的检测是十分必要的。卢大儒教授等在上海周边地区筛查了76个耳聋儿童，找到5例A1555G突变，并且发现患儿耳聋前都服用过抗生素。

　　关键词：药物基因组学

　　事实上，药物基因组学对于SNP的研究，其意义不仅只限于“老药”的安全合理使用，在新药的研发上，通过SNP分析锁定受益人群也能起到一些意想不到的效果，甚至可以帮助原来可能被“枪毙”的药物起死回生，造福特定的药物敏感人群。比如，某种药虽然可能对于50％以上的人群都无效，但是很可能对其余的群体是有效的，其中对20％的患者还可能特别有效。对于这部分人而言，这一原本因无法广泛使用而面临“出局”命运的药物可能就是济世灵方，大行其道。

　　卢大儒教授举了这样一个例子，肿瘤治疗新药Gefitinib是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂，这种药物主要作用在表皮生长因子受体（EGFR）的一类（ErbB2）。一般情况下，体内作为药靶的EGFR多，则与药物结合的能力就强，相应的药物治疗效果就明显。如果基因多态性影响到受体表达数量，影响到受体的结构，那么该基因就会影响到药物的疗效。在Gefitinib的临床实验过程中，研究者发现绝大多数非小细胞肺癌的患者对其并没有产生预期的抗肿瘤反应，然而有10％的患者用药后却很快出现了显著的效果。研究表明，这些肺癌患者体细胞中ErbB2的酪氨酸激酶结构域存在突变，正是这一突变增强了药物的活性。另外，由于基因的差异，东方女性肿瘤患者通常对这一药物敏感性较高。目前，该药物已进入中国，由于其价格昂贵，且疗效依赖于ErbB2基因突变，因此已有医院采取了基因检测和药物使用相结合的策略。这样一来对敏感人群而言使用该药就更有可能做到有的放矢了。

　　卢大儒教授表示，在SNP分析基础上的个体化用药可以指导患者安全和有效用药，减少医疗成本、杜绝浪费，减少耐药菌和病毒的产生，降低药物研究开发风险，通过考虑药物的个体差异与种族差异还能为研究适合我国患者使用的药物提供依据。我们有理由相信，随着国际人类基因组单倍型图计划的日益推进，这一旨在构建涵盖世界上各大种族的人类基因组DNA序列中SNP多态性位点及其单倍型图的计划，将成为当今最全面和最丰富的人类基因组SNP资源库，从而为个体化用药、疾病遗传易感性、个性化医疗研究提供丰富的信息。也许到那时，“看人下药方”就会最终变为现实。 (责任编辑：泉水)

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