哺乳类动物细胞培养合同生产机遇已至

        哺乳类动物细胞培养生产领域仍然相对欠发达，其合同生产组织市场拥有巨大的发展潜力



        生物药品生产是一个技术复杂、高度受控的工艺过程。与小分子药品生产相比，生物药品生产需要更周密的计划、更多的投资以及技术更熟练的员工，因此风险也比较大。对于需要生物药品生产能力与经验的生物技术公司来说，与专注于生物药品的合同生产组织合作是一个很好的选择。



        不过，生物药品合同生产组织市场目前还相对欠发达。生物药品合同生产组织市场的发展将会使生物技术产业受益良多，而拥有必要的资金、长远的眼光以及抗风险能力的生物药品合同生产组织也将获得丰厚的回报。



        生物技术产品需求不断上升



        自20世纪80年代初重组胰岛素开发成功并实现商业化生产以来，生物药品的产品数量、产量和销售额都在不断增长。近年来，这一增长势头有所加快。目前，有500多个蛋白质类和150多个肽类药品处于药品研发线上的不同开发阶段，预示着这种增长势头在未来数年仍将持续。到2010年，全球生物技术药品的市值预计可达到约700亿美元；从2005年至2010年的复合年均增长率约为10%；生物技术药品的数量预计将从2005年的100个增长至2010年的约150个。

        单抗产品是当前的生物技术药品的热点领域。在单抗产品的产能上，未来剩余产能所占比例将由目前的约57%降至25%，在理论上，这是因为单抗产品正在层出不穷且市场需求也在不断地被发掘出来，因此，有更大的空间可以消化剩余的产能。



        不过，实际情况并不能一概而论，原因有二：一是不同工艺环节产能状况不一，某些工艺如灌封存在生产能力过剩的情况，而其他的上游工艺如发酵和纯化，则出现生产能力不足。二是生物技术药品的供应和需求状况都具有高度的不确定性，虽然如今生物药品的生产比过去更加先进，不过仍然是相对不成熟的，因此可能会出现严重的供应不稳定情况；在需求方面，药品开发和商业化风险可能会导致大幅度的需求波动，为了应对这些不确定情况，需要大量的生产能力进行缓冲。



        生物药品委托生产逐渐被接受



        在生物技术产业发展初期，对生物药品进行委托生产的情况非常少。这是由于法规限制以及生物药品生产技术不成熟所造成的。



        在这一阶段，“生产工艺决定产品”的理念左右着监管实践。美国FDA认为，生物药品生产太复杂，产品的性质很难仅仅通过分子构成来说明，还要取决于产品生产的工艺过程。为此，FDA要求，生物药品生产企业生产第3期临床试验用药的设施必须与最终进行商业化生产的设施相同。因此，企业在进行第3期临床试验之前就必须投资建设完整规模的生产设施。另外，企业生产生物药品需要提交两份许可申请，一份是产品许可申请（PLA），另一份是机构许可申请（ELA）。产品许可申请和机构许可申请必须是同一家企业的。企业为了机构许可申请，也必须由自己承担相当数量的生产环节。显然，这种监管环境并不能培养适合合同生产组织生存的土壤。



        为此，生物技术公司承受的风险很高，并发生过多起引人注意的失败事件。Synergen公司的失败是其中一例。Synergen公司于1994年对抗败血症药Antril进行第Ⅲ期临床试验，试验结果未能证明药品的有效性，不幸的是，公司已经为建设生产设施投入了不菲的资金，这使Synergen公司的财务业绩严重受挫，公司最终被安进公司收购。显然，类似Synergen公司失败的事件促使了FDA对其制订的政策进行反思。1997年的FDA现代化法案（FDAMA）对生产法规进行了修改，大大促进了合同生产组织的发展。FDA现代化法案进行的最重要修改之处包括以单一的生物药品许可申请（BLA）取代了产品许可申请和机构许可申请。这一修改允许企业在能够证明产品可比性的前提下，对具有明显特征的产品的生产工艺进行变动。从而，使企业可以在不必进行额外临床试验的情况下，对生产工艺或设施进行改动，最终使企业可以在不失去产品控制权的情况下，将生产过程外包。



        20世纪90年代末以来，合同生产组织得到了稳步发展。由于伴随复杂性而来的风险仍然存在，生物药品企业在决定将生产业务进行外包之前，必须对此所产生的风险与利益进行认真权衡。不过，合同生产组织的知识、经验和技能水平的提高以及对生物药品生产理解的更加深入，正在使这些风险降低，从而使生产外包成为一种可行的选择。



        哺乳动物细胞培养生产发展潜力巨大



        当前，生物技术药品生产方式主要有微生物发酵生产和哺乳动物细胞培养生产，这两种生产方式的外包市场存在着显著的差异。



        作为第一代技术，微生物发酵生产通常比哺乳类动物细胞培养生产复杂程度低，但是有其局限性。微生物发酵生产在新产品和技术商业化过程中使用得较少，大量的微生物发酵生产能力已经为合同生产组织所拥有。微生物发酵生产领域正在趋于成熟，将来不需要大量新增产能，因此增长潜力有限。



        微生物发酵合同生产增长受限为哺乳类动物细胞培养生产的合同外包腾出了空间。哺乳类动物细胞培养生产技术仍然不很发达，生产过程涉及到的多数是专利技术和工艺，大部分生产环节仍然在药品生产企业的控制之下。预计未来对哺乳类动物细胞培养生产能力的需求将显著增长，这些新增生产能力可以通过企业自己建设，或者外包给合同生产组织来实现。



        合同生产组织在生物技术产业的发展中能够发挥重要的作用，同时有助于创造有价值的投资机会。目前，合同生产组织市场还相对欠发达，尤其是在哺乳类动物细胞培养生产领域，拥有巨大的发展机会。不过，建厂所需大量资金以及建设周期长往往成为进入这一市场的壁垒。



        然而，拥有雄厚融资能力，偏好并有能力驾驭风险，拥有吸引高级人才声誉和能力的企业，将在引领合同生产组织市场的发展中处于有利地位。这些企业拥有足够的规模和卓越的运营能力，将能够左右合同生产组织市场的发展，并获得高额的经济回报。



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        合同生产组织对生物技术生态系统的重要意义



        20世纪90年代末期以来，整个合同生产组织市场大幅度增长，达到约20亿美元。现在，合同生产组织拥有全部微生物发酵生产能力的66%，全部哺乳动物细胞培养生产能力的25%。合同生产组织在微生物发酵生产领域占据着支配性地位，其中，山德士、Akzo及Avecia这三大合同生产组织占据市场40%的份额。另一方面，哺乳动物细胞培养生产能力仍然大部分为企业内部所拥有。



        随着生物药品生产市场的成熟，合同生产组织将继续发展，并为生物技术公司，无论是大型公司或是小型公司，提供有意义的价值。合同生产组织的价值体现在以下方面：



        ——合同生产组织能够使企业以较少的投资获得生产能力。



        对于中小型生物技术公司或者更专注于药品开发而不是生产的大型生物制药企业来说，合同生产组织能够使它们在不必投资建设生产设施的情况下得到生产能力。虽然在前期费用、合同管理以及技术转让方面通常需要大量的花销，但在一般情况下，这些费用约为4000万美元，要低于建设一座新厂的投资成本（约4亿美元）。将生产外包给合同生产组织能够分散生物技术公司为未得到证明的产品建设生产能力的风险。如果产品未能通过第Ⅲ期临床试验，企业损失的仅是与合同生产组织合作的初期投入，而不是一座完整的生产工厂。



        对于缺乏资金或融资手段投资建厂的小型生物技术公司来说，将生产外包给合同生产组织尤其具有吸引力。目前，处于开发阶段的生物药品超过650种，其中年销售额不到10亿美元的小型公司开发的药品数量占到2/3。这些企业中的大多数不可能拥有建厂所需的资金储备。CIBC（一家北美金融机构）进行的一项调查显示，在有代表性的41家生物技术公司中，仅有8家拥有4亿美元以上的现金储备（4亿美元是建设一座工厂的估计成本）。超过半数的企业现金储备不到1亿美元。另外，债务和股权融资对这些企业来说通常是不可行的，公众市场认为，对这些缺乏足够生产经验的生物药品企业进行投资风险太大。



        如果没有与合同生产组织进行合作的选择，许多这样的小公司为了实现产品的商业化，可能不得不走上组建联盟或者被大型生物制药企业收购之路。而与合同生产组织合作，为生物药品企业对产品保留较大的控制权提供了一种选择。通过保持自己的独立地位，这些企业能够更好地控制将来的命运，可以发展成为一个完全一体化的生物技术公司，在以后的并购中处于更有利的地位，也可以选择其他的发展路径。



        ——合同生产组织有助于降低整体运营风险并减少产品上市周期



        工厂的建设和运营是一个复杂和专业化的过程。稍有迟延就可能会导致销售额的损失，造成高昂的机会成本。延期的原因一般包括药品在第Ⅲ期临床试验阶段受挫（如Synergen公司的例子），以及监管问题等等。



        对于缺乏有效生产经验的生物药品公司来说，将生产外包给合同生产组织能够降低运营风险，并加快生产进程。生物药品公司可以利用合同生产组织的经验与技能，同时，通过减少产品上市周期以及降低难以达到市场要求的风险，可以显著提高销售额。



        ——合同生产组织能够使生物药品企业专注于价值链的高端。



        对于已经拥有高级生产与控制能力的大型生物技术公司来说，合同生产组织可以提供的价值与其向小型生物技术公司提供的价值不同。与合同生产组织合作能够为这些企业提供灵活性，使其将投资放在具有创造更大价值潜力的生物技术价值链环节。



        对于引领着生物药品生产发展的生物药品企业来说，合同生产组织在帮助解决今天的许多生产困难问题上具有优势。



        首先，合同生产组织可以加快生产创新的速度。在传统的以研发为中心的生物技术公司中，一般发现与开发活动的重要性要超过生产改进活动。然而，对于合同生产组织，生产是全部活动的中心。在保持或提高利润的大力激励下，合同生产组织不断寻求减少准备时间，降低成本以及提高收率的途径。据龙沙公司的预计，在下一个10年中，技术进步将会使产品收率由1～2g/L大幅度提高至5～10g/L。 (责任编辑：泉水)

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