选择性雌雄激素受体调节剂研究进展

　　来自美国梅奥临床医学中心的SundeepKhosla博士的报告，综述了选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和选择性雄激素受体调节剂（SARMs）的最新生物学研究。

　　Khosla博士介绍，目前临床缺少理想的SERMs，即缺少仅激活有利的雌激素受体的介导作用（可防止骨质丢失），而不会激活有害的雌激素受体的介导作用（可增加心血管危险，并且可促进乳腺癌或子宫内膜癌发展）的SERMs。目前可供临床应用的SERMs有两种，即拉乐西芬（raloxifene）和他莫西芬（tamoxifen）。这两种SERMs具有骨质保护作用，但能引起绝经期症状。他莫西芬还会增加患子宫内膜癌的危险。有三种新的SERMs现在已进入Ⅲ期临床试验，它们是Arzoxifene、Bazedoxifene和Lasofoxifene。其中，Lasofoxifene与拉乐西芬比较的初步资料表明，前者在降低骨再吸收的标记物和增加绝经后妇女骨密度方面可能更有效。

　　与SERMs一样，目前临床中也没有既可以改善肌肉重量，预防骨质丢失，提高老年性功能，又对心血管或前列腺没有不良影响的SARMs。在正在开发的SARMs中，LGD2226这种药物，似乎能防止睾丸切除实验鼠的骨质丢失，并增加其骨外膜形成和肌肉的合成代谢。另一种药物--S1，能增加啮齿动物的肌肉重量，并能减轻前列腺重量。采用合成的雄性激素7α—甲基—19—去甲睾酮，也能保留前列腺的雄性激素作用。

　　动物和人体研究显示，雌激素对于男性以及雄激素对于女性的骨质合成代谢，可以产生有益的生物效应。例如，雌激素E2受体的激活，在男性的骨质合成代谢中具有明显作用。那么，SERMs对老年男性或者SARMs对老年女性有益吗？

　　Khosla博士报告了他自己开展的相关研究：在50位老年男性中验证拉乐西芬的疗效。该研究的结果显然不令人乐观：治疗没有改善受试者血清PTH（甲状旁腺素）、骨特异碱性磷酸酶或尿N-端肽的平均水平。但是，治疗后受试者的尿N-端肽代谢与基线血清雌二醇水平之间呈逆相关，提示拉乐西芬对雌二醇缺乏的男性可能具有抗骨再吸收的作用，但该药对雌二醇水平充足的男性则没有此作用。

　　美国阿肯色州大学的S.Manolagas博士在本次会议中，探讨了性类固醇的非核作用机制与其治疗年龄相关性骨质丢失和机体成分改变的可能性。他说，最近的研究证明，配基结合雌激素受体具有非核性作用，即可以经细胞质的信号途径，（包括膜相关酶）来抑制细胞的凋亡。这些性类固醇非核性抗凋亡的作用，可能部分与其对骨重量的保护效应有关。

　　Manolagas博士等在研究中发现了“stratin”，这是一种新型的蛋白质，能装配经配基雌激素受体MAP激酶激活所必需的膜信号复合体。在另一种非核性作用中，配基雌激素受体还能阻滞NF-κB的激活（NF-κB是炎症途径的强力诱导剂）。因此，雌激素至少通过两种非经典机制来抑制某些炎症过程，而这些炎症过程可能与骨质丢失有关。   (责任编辑：泉水)

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