研究揭示氯胺酮如何在大脑中起开关作用

作者：宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院

氯胺酮诱导 S1 中 L2/3 神经元活跃群体的转换。来源：《自然-神经科学》（2022 年）。DOI: 10.1038/s41593-022-01203-5

根据宾夕法尼亚大学医学院研究人员的一项新研究，氯胺酮是一种成熟的麻醉剂，也是一种日益流行的抗抑郁药，它能极大地重组大脑的活动，就好像在大脑的活跃电路上打开了一个开关。

在本月发表的《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）论文中，研究小组描述了服用氯胺酮后动物模型大脑皮层中神经元活动模式的显著变化--观察到通常活跃的神经元沉默了，而另一些通常安静的神经元突然开始活动。这种氯胺酮诱导的与抑郁症有关的关键脑区的活动转换可能会影响我们对氯胺酮治疗效果的理解以及神经精神病学领域的未来研究。

"宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院麻醉学和重症监护及神经科学助理教授、医学博士、共同第一作者约瑟夫-西琼（Joseph Cichon）说："我们令人惊讶的结果揭示了两个不同的皮层神经元群，一个参与正常的清醒大脑功能，另一个则与氯胺酮诱导的大脑状态有关。

"氯胺酮诱导的这种新网络有可能使人做梦、催眠或进入某种无意识状态。如果确定这是真的，这也可能表明这是氯胺酮产生治疗效果的地方。"

麻醉师通常会在手术前注射麻醉药物，可逆地改变大脑的活动，使其进入无意识状态。自 20 世纪 60 年代合成以来，氯胺酮因其可靠的生理效应和安全性，一直是麻醉实践中的主流药物。

氯胺酮的一个显著特点是它能在大脑表面（皮层）保持一定的活动状态。这与完全抑制大脑活动的大多数麻醉剂形成鲜明对比。人们认为，氯胺酮之所以能在与抑郁有关的关键脑区发挥抗抑郁作用，其重要原因就在于保留了这些神经元活动。但迄今为止，氯胺酮是如何产生这些临床效果的仍然是个谜。

在新研究中，研究人员分析了小鼠在服用氯胺酮前后的行为，并将它们与服用安慰剂生理盐水的对照组小鼠进行了比较。一个重要的观察结果是，注射氯胺酮的小鼠在注射后几分钟内就表现出了与人类服药后一致的行为变化，包括活动能力下降、对感官刺激的反应减弱，这些统称为 "解离"。

"宾夕法尼亚大学麻醉学和重症医学副教授、共同第一作者亚历克斯-普罗克特（Alex Proekt）医学博士说："我们希望能准确确定氯胺酮注射后会影响大脑回路的哪些部分，从而为更好地研究氯胺酮打开方便之门，并在今后对氯胺酮进行更有益的治疗。

研究人员使用双光子显微镜对氯胺酮治疗前后的大脑皮层组织进行成像。通过跟踪单个神经元及其活动，他们发现氯胺酮开启了沉默细胞，关闭了之前活跃的神经元。

所观察到的神经元活动可追溯到氯胺酮能够阻断突触受体（神经元之间的交界处，称为NMDA受体）和离子通道（称为HCN通道）的活动。研究人员发现，他们只需抑制大脑皮层中的这些特定受体和通道，就能在不服用药物的情况下重现氯胺酮的效果。科学家们发现，氯胺酮会削弱几组抑制性皮质神经元，而这些神经元通常会抑制其他神经元。这使得通常安静的神经元（即氯胺酮不存在时通常被抑制的神经元）变得活跃起来。

研究表明，这种抑制作用的消失是兴奋性神经元活动转换的必要条件--兴奋性神经元构成了沟通的高速公路，也是常用抗抑郁药物的主要靶点。要确定氯胺酮在兴奋性和抑制性神经元中的作用是否是氯胺酮快速抗抑郁效果背后的原因，还需要做更多的工作。

"虽然我们的研究直接涉及基础神经科学，但它确实指出了氯胺酮作为速效抗抑郁药以及其他应用的更大潜力，"该研究的共同作者、麻醉学杰出教授、麻醉学和重症监护研究副主席、医学博士 Max Kelz 说。"还需要进一步的研究来充分探讨这一点，但我们发现的神经元开关也是某些精神疾病导致的分离、幻觉状态的基础。

(责任编辑：泉水)

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