黑色素瘤继续生长的关键基因步骤

作者：匹兹堡大学

被端粒（白色）覆盖的人类染色体（灰色）。图片来源：PD-NASA；PD-USGOV-NASA

匹兹堡大学医学院的科学家们发现了黑色素瘤肿瘤如何控制其死亡率之谜中缺失的拼图。

在本周发表在《科学》（Science）杂志上的一篇论文中，乔纳森-奥尔德（Jonathan Alder）博士和他的团队描述了他们是如何发现肿瘤用来促进爆炸性生长和防止自身消亡的基因改变的完美组合的。

"匹兹堡大学医学院肺部、过敏和重症医学科助理教授奥尔德说："我们做了一件本质上显而易见的事情，它基于以前的基础研究，并与病人身上发生的事情联系起来。

端粒是染色体末端的保护帽，是防止DNA降解的必要条件。在健康细胞中，端粒会随着每个复制周期而变短，直至短到细胞无法再分裂。端粒长度的维持发生障碍会导致严重的疾病。端粒短综合症会导致早衰和死亡，而端粒过长则与癌症有关。

多年来，科学家在黑色素瘤肿瘤中观察到了惊人的长端粒，尤其是与其他癌症类型相比。

"奥尔德说："黑色素瘤与端粒的维持之间存在某种特殊的联系。"黑色素细胞要转化为癌症，最大的障碍之一就是使自身永生。一旦它能做到这一点，它就能很好地转化为癌症。

端粒酶蛋白负责延长端粒，保护端粒免受损伤，防止细胞死亡。端粒酶在大多数细胞中没有活性，但许多类型的癌症会利用端粒酶基因 TERT 的突变激活这种蛋白质，使细胞继续生长。黑色素瘤就是以这种方式而闻名。

大约75%的黑色素瘤肿瘤含有TERT基因突变，这种突变会刺激蛋白质的产生，增加端粒酶的活性。然而，当科学家们对黑色素细胞中的TERT基因进行突变时，却无法产生与患者肿瘤中相同的长端粒。事实证明，TERT启动子突变只是问题的一半。

在奥尔德实验室获得博士学位的内科医生帕特拉-春安（Pattra Chun-on）拥有癌症生物学背景，并对端粒产生了新的兴趣，她决心找到黑色素瘤、TERT启动子突变和长端粒之间缺失的联系。

"这个故事的有趣之处在于帕特拉加入我的实验室时，"奥尔德说。"她联系了我，告诉我她对研究癌症很感兴趣。我告诉她，我研究的是短端粒，而不是长端粒。这种情况一直持续到我意识到帕特拉从不接受'不'的答案为止。

在梳理癌症突变数据库时，奥尔德的实验室团队之前发现了一种名为TPP1的端粒结合蛋白中的一个区域，该蛋白在黑色素瘤肿瘤中经常发生突变。

当春安发现TPP1的突变与TERT的突变惊人地相似时，她在实验室中的决心大放异彩；这些突变位于新注释的TPP1启动子区域，并刺激了该蛋白的产生。奥尔德对此感到非常兴奋，因为人们早就知道TPP1能刺激端粒酶的活性。

"他说："在我们之前十多年，生物化学家就发现TPP1能提高试管中端粒酶的活性，但我们从来不知道临床上真的会发生这种情况。

当Chun-on（他也是匹兹堡大学公共卫生学院环境与职业健康系博士项目的成员之一）将突变的TERT和TPP1添加回细胞中时，这两种蛋白质协同作用，产生了黑色素瘤肿瘤中的独特长端粒。TPP1就是科学家们一直在寻找的缺失因子，它一直隐藏在人们的视线中。

这一发现改变了科学家们对黑色素瘤发病的认识，同时也有可能改善治疗。通过确定癌症特有的端粒维持系统，科学家们找到了新的治疗目标。

(责任编辑：泉水)