阐明A1型短指症致病基因及其作用机理

阐明A1型短指症致病基因及其作用机理

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　　揭示A1型短指症致病机理    上海交通大学贺林研究组和香港大学陈振胜研究组合作，发现导致BDA1的IHH基因突变(E95K)可以破坏Hedgehog蛋白同PTCH1和HIP1的相互作用。这与目前关于BDA1相关突变集中发生在Hedgehog蛋白的钙结合位点的报道相一致，这些钙结合位点对于其与受体和细胞表面伙伴蛋白的结合是必需的。此外，他们通过分析人工构建的E95K突变小鼠模型，还发现Ihh蛋白发生了信号能力和范围的变化，小鼠也出现了与人类指骨畸形一致的骨骼异常。相关研究发表在2009年4月30日《自然》杂志上。

　　专家解读

　　方福德（中国医学科学院研究员）：A1型短指畸形(BDA1)是人类医学遗传学史上最早有记录的符合孟德尔规律的一种常染色体显性遗传病，表现为手指中指骨的短小或缺失。常染色体显性遗传病，通俗地讲，发病特点就是只要体内有一个致病基因存在，就会发病，双亲中只要有一个携带该致病基因，就会遗传给他们的子女，致其罹病。它是单基因遗传病的一个重要种类，目前已发现人类单基因遗传病有6000多种，已经鉴定确认其致病基因者只有1000多种，大部分遗传病尚不知道其致病基因。在此领域，中国科学家做出了很大贡献，例如神经性耳聋、乳光牙、A1型短指畸形和Marie  Unna遗传性脱发（稀毛症）等遗传病的致病基因及其作用机理，都是我国科学家首先发现、阐明的。

　　早在1998年，上海交通大学Bio-X生命科学研究中心贺林研究组就发现IHH(Indian  Hedgehog)基因的杂合错义突变导致了A1型短指症的发生。他们不仅找到了该致病基因，在本项研究中，他们还与香港大学合作，进一步阐明了这种基因突变是怎样引起手指骨骼畸形的，并且在小鼠动物模型中模拟出这种人类遗传病及其发生过程。

　　正常情况下IHH基因表达产物Hedgehog蛋白是一种在发育过程中起重要作用的成形素，与骨骼形成密切相关，该蛋白所传递的信号能力和范围被认为与其受体PTCH1和拮抗剂HIP1相互作用的强弱有关，而这些作用又与该蛋白在细胞外形成的浓度梯度有关。该基因发生致病突变后使这种浓度梯度及一系列的相互作用紊乱，最终产生骨骼发育畸形。 (责任编辑：glia)

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