星形细胞瘤是最常见的脑部致命肿瘤，许多星形细胞瘤最初为“低级别”，随后突然转变为具有侵袭性、致命性的“高级别”。一项新研究揭示了这一转变的机制。

在发表于《自然癌症》上的一项研究中，麻省理工学院和哈佛大学博德研究所、Dana-Farber癌症研究所和麻省总医院的研究人员调查了这些肿瘤的演变过程，其中许多肿瘤是由异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变引发的。

团队发现，随着时间的推移，这些最初生长缓慢的肿瘤会获得新的、驱动癌症的突变。科学家们还观察到肿瘤中细胞组成的变化，进一步促使星形细胞瘤转变为快速生长模式。

他们的结果强调了早期检测和治疗的重要性，例如使用vorasidenib（一种IDH抑制剂，最近被FDA批准用于低级别星形细胞瘤）。该研究还指出了延长患者生命的可能新策略，包括免疫治疗。

“我们做这项研究是因为我们想知道：IDH突变如何导致肿瘤快速生长？为什么它们最终会杀死患者？”该研究的资深作者Brad Bernstein说，他是布罗德研究所的成员，也是布罗德基因观测站的主任。

“我们发现IDH突变就像一颗颗滴答作响的定时炸弹，它让脑肿瘤细胞在获得更危险的突变时缓慢生长并抑制免疫系统。一旦出现这些突变，肿瘤就会快速而致命地生长。”Bernstein还是Dana-Farber癌症研究所癌症生物学系主任、哈佛医学院细胞生物学和病理学教授。

不可避免的进展

星形细胞瘤起源于星形胶质细胞，后者保护和支持健康的神经系统。很大一部分胶质瘤病例是由IDH突变引起的。

“患者在20多岁或30多岁被诊断，通常在40多岁或50岁出头时死亡，”该研究的共同第一作者L. Nicolas “Nick” Gonzalez Castro说，他是布罗德研究所的博士后学者、Dana-Farber癌症研究所、布莱根妇女医院和麻省总医院的神经肿瘤学家。“因此，非常需要更好地了解这些肿瘤。”

在IDH驱动的胶质瘤中，突变的IDH酶会促进细胞DNA上甲基基团的增加。这些化学变化会改变基因的表达，而不改变底层的DNA序列。先前的研究表明，这些表观遗传变化可以改变特定癌症基因的活性，而新研究也揭示了这些变化的细节。

改变驱动力，转变身份

研究人员通过比较早期低级别和晚期高级别肿瘤的遗传和表观遗传特征，探索了肿瘤的进展。为了进行分析，他们使用了30个胶质瘤肿瘤样本以及“癌症基因组图谱”和“胶质瘤纵向分析联盟”中更大肿瘤组的数据。

研究小组发现，随着胶质瘤从早期发展到晚期，它们的DNA会发生新的致癌突变，同时随着癌细胞的增殖而失去过多的甲基化。

“肿瘤始于表观遗传驱动因素，然后转换为遗传驱动因素，”这项研究的共同第一作者吴静懿（Jingyi Wu）说道。吴静懿在布罗德癌症中心和Dana-Farber癌症研究所从事这项研究，不久将加入贝斯以色列女执事医疗中心和哈佛医学院的教职员工行列。

研究人员补充说，其他最初生长缓慢的癌症也可能存在类似的机制，这些癌症也是由过度甲基化引起的，然后变得致命，例如结肠癌。

他们的分析还揭示了肿瘤细胞身份的转变。早期肿瘤中的大多数细胞与专门产生神经胶质细胞的细胞相似。然而，晚期肿瘤中则以看起来更原始的神经祖细胞（NPC）的癌细胞为主。

“我们知道，在正常的大脑发育中，NPC的增殖性更强，”Wu说。“肿瘤中的NPC样细胞也是如此。”

改进治疗

此外，研究人员发现了这种过度甲基化的新影响。他们确定表观遗传变化会抑制免疫系统的抗肿瘤干扰素反应，并建议用甲基化减少化合物治疗可能会恢复它。

研究人员表示，这些发现表明，低级别IDH星形细胞瘤患者可能会从免疫疗法中受益，免疫疗法旨在激活免疫系统对抗癌症。目前已开展临床试验，以测试IDH抑制和免疫治疗的联合效果。

这些发现还可能有助于解释为什么降低甲基化（这是新的IDH抑制剂vorasidenib的作用）仅在疾病早期有效。在疾病晚期，其他未被药物抑制的遗传驱动因素取代了其作用。

更重要的是，通过确定肿瘤由低级别转变为高级别的关键原因，该研究为未来的药物开发找到了重点。“在所有阶段，所有级别，这就是我们应该瞄准的目标，”Gonzalez Castro说。