麻省理工学院（MIT）皮考尔学习与记忆研究所的神经科学家通过利用一种新颖的神经递质信号通路，在治疗脆性X综合征方面取得了突破。脆性X综合征是自闭症谱系障碍最常见的遗传原因，其特征是大脑中过度的蛋白质合成。通过靶向NMDA受体的一个特定亚基——GluN2B，研究团队成功减少了这种过度合成，并在脆性X模型小鼠中纠正了分子失衡、改善了突触功能并减轻了疾病症状。该研究于2025年2月20日发表在《细胞报告》上。
新颖的脆性X综合征治疗方法
二十多年来，MIT的神经科学家一直在探索脆性X综合征的治疗方法。他们最新的研究介绍了一种新方法，通过增强一种特定类型的神经递质信号传导，减少了小鼠模型中该疾病的关键迹象。研究聚焦于NMDA受体的一个分子亚基——GluN2B，这些蛋白质有助于调节神经元在大脑回路中的沟通和适应。研究团队发现，这个亚基在控制突触连接的蛋白质合成过程中起着关键作用。在脆性X模型小鼠中，增加海马体（一个对学习和记忆至关重要的大脑区域）中这种受体的活性，通过减少过度的蛋白质合成，帮助恢复了分子平衡。这反过来又导致了显著的神经系统改善。
先前研究的见解
“我觉得这项研究最令人满意的一点是，这些拼图碎片与之前的研究结果完美契合，”该研究的资深作者Mark Bear说。前博士后Stephanie Barnes（现为格拉斯哥大学讲师）是该研究的第一作者。
Bear的实验室研究神经元如何不断编辑它们的回路连接，这一过程称为突触可塑性，科学家认为这是大脑适应经验以及形成和处理记忆能力的基础。这些研究导致了两个发现，为最新发表的进展奠定了基础。2011年，Bear的实验室表明，脆性X和另一种自闭症障碍——结节性硬化症，代表了同一神经元中蛋白质合成连续谱的两端。在脆性X中，蛋白质合成过多；在结节性硬化症中，蛋白质合成过少。事实上，当实验室成员将脆性X小鼠和结节性硬化症小鼠杂交时，它们的后代是健康的，因为每种疾病的突变基本上相互抵消了。
最近，Bear的实验室展示了另一种二分法。根据他们在1990年代的开创性工作，人们早就知道钙离子通过NMDA受体的流动可以触发一种称为长时程抑制的突触可塑性形式。但在2020年，他们发现该受体的另一种信号传导模式——不需要离子流——改变了神经元中的蛋白质合成，并导致了容纳突触的树突“棘”结构的物理收缩。
探索受体功能和效应
在新的研究中，Bear和Barnes的团队决定使用对树突棘收缩的非离子效应作为读出指标，来剖析NMDA受体如何为海马体神经元中的突触可塑性信号传导蛋白质合成。他们假设，离子效应对突触功能的影响和非离子效应对树突棘结构的影响可能源于NMDA受体的两个不同组成部分的存在：称为GluN2A和GluN2B的亚基。为了验证这一点，他们使用基因操作敲除了每个亚基。当他们这样做时，他们发现敲除2A或2B可以消除长时程抑制，但只有敲除2B会影响树突棘大小。进一步的实验澄清，2A和2B是长时程抑制所必需的，但树突棘收缩完全依赖于2B亚基。
下一个任务是解决2B亚基如何信号传导树突棘收缩。一个有希望的可能性是亚基中称为羧基末端结构域的部分。因此，在一个新的实验中，Bear和Barnes利用了一种由爱丁堡大学研究人员基因工程改造的小鼠，其中2A和2B的羧基末端结构域可以相互交换。一个说明问题的结果是，当2B亚基缺乏其正确的羧基末端结构域时，对树突棘结构的影响消失了。这一结果确认了2B亚基通过其羧基末端结构域信号传导树突棘收缩。
潜在的治疗结果
将这些拼图碎片组合在一起，这些发现表明，增强通过2B亚基的信号传导可能，就像引入导致结节性硬化症的突变一样，挽救脆性X的某些方面。
事实上，当科学家在脆性X模型小鼠中交换NMDA受体的2B亚基羧基末端结构域时，他们发现不仅纠正了过度的蛋白质合成，还纠正了突触可塑性改变和电兴奋性增加——这些都是该疾病的标志。为了看看靶向NMDA受体的治疗是否对脆性X有效，他们尝试了一种名为Glyx-13的实验性药物。这种药物与NMDA受体的2B亚基结合以增强信号传导。研究人员发现，这种治疗也可以使蛋白质合成正常化，并减少脆性X小鼠中声音诱导的癫痫发作。
基于实验室先前的另一项研究，研究团队现在假设，2B亚基羧基末端结构域信号传导对脆性X小鼠的有益作用是，它将蛋白质合成的平衡从过于高效的信使RNA翻译（导致过度的蛋白质合成）转向效率较低的较长信使RNA翻译。
Bear说，他不知道Glyx-13作为临床药物的前景如何，但他指出，有一些专门针对NMDA受体2B亚基的药物正在临床开发中。
参考原文： Stephanie A. Barnes, et al. “Non-ionotropic signaling through the NMDA receptor GluN2B carboxy-terminal domain drives dendritic spine plasticity and reverses fragile X phenotypes”. Cell Reports. 20 February 2025. DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115311.