随着全球人口老龄化加剧，神经退行性疾病尤其是阿尔茨海默病（AD）的发病率显著上升，但其确切发病机制尚不完全清楚。中国科学院长春应用化学研究所曲晓刚研究员领导的团队，在国家自然科学基金委员会、科技部及中国科学院的支持下，在AD药物筛选、作用机制以及端粒酶功能调控等领域取得了一系列创新性成果。

在AD药物研究方面，该团队利用化学、分子生物学、生物化学、生物物理及现代波谱学手段，构建了基于Aβ-ECFP的细胞筛选体系，发现特定结构的聚金属氧酸盐能够有效抑制Aβ蛋白的聚集。实验表明，这些化合物通过调控Aβ纤维结构的形成发挥抑制作用，其效果与聚金属氧酸盐的结构、电荷数及体积密切相关。相关论文作为内封面文章发表于《Angewandte Chemie International Edition》（2011, 50, 4184–4188），并被美国《化学与工程新闻》副主编Lauren K. Wolf博士重点报道。

进一步研究发现，Aβ可作为聚集核诱导DNA聚集，而Zn²⁺、Cu²⁺等金属离子能阻止这一过程（Biophysical Journal, 2007, 92, 185-191）。Zn²⁺和Cu²⁺与Aβ结合后释放水分子，为理解淀粉样蛋白病变机制及金属离子的作用提供了新思路。此外，Aβ聚集可诱导左手螺旋Z-DNA向右手螺旋B-DNA转化，而β-折叠结构是这一转化的关键因素。Z-DNA通过捕获Aβ寡聚体抑制纤维化，相关成果发表于《Chemical Communications》（2010, 46, 7187–7189），并被《Nature China》以“化学生物学：阿尔茨海默病的新转折”为题评述。

在端粒酶功能调控方面，端粒DNA和端粒酶与衰老及癌症密切相关，是抗癌药物的重要靶点。针对现有G-四链DNA结合体选择性差的问题，该团队设计合成了系列金属超分子化合物，发现了首个能选择性识别人类端粒G-四链DNA并有效抑制端粒酶活性的抑制剂。该化合物的P对映体具有手性识别能力，选择性优于临床候选药物BRACO-19（Nucleic Acids Research, 2008, 36, 5695-5703），已申请专利。

研究表明，人类端粒DNA的Loop结构可调控金属超分子化合物对G-四链DNA的手性选择性，改变Loop长度及序列可消除这种选择性。这些化合物能抑制端粒酶活性，缩短端粒长度，诱导细胞衰老，并上调细胞周期依赖激酶抑制蛋白P16及P21的表达，表现出手性选择性（Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53, 492-498; Chemistry – A European Journal, 2011, DOI:10.1002/chem.201100272）。此外，团队利用四链DNA构型转化，设计了可控药物释放体系，实现细胞中药物的有效释放（Angewandte Chemie International Edition, 2011, 50, 882-886; Nucleic Acids Research, 2011, 39, 1638-1644）。

最近，研究人员还建立了三链核酸稳定试剂的筛选平台，探讨了非稳定质子化三链DNA在纳米管表面的形成，为基因治疗试剂及三链核酸的组装应用提供了理论指导（Nucleic Acids Research, 2011, 39, ASAP DOI: 10.1093/nar/gkq1347; Nucleic Acids Research, 2011, 39, DOI: 10.1093/nar/GKR322）。