来自美国基因泰克公司（Genentech）的研究人员突破传统抗体合成规则，成功设计出一种能够穿越血脑屏障的双特异性基因工程抗体。该技术有望推动基于抗体的脑部疾病治疗新方法的发展。相关两篇论文于5月25日发表在《科学转化医学》杂志上，详细阐述了抗体的设计过程。

抗体是免疫系统产生的特异性蛋白质，用于中和有害的外源物质。近年来，研究人员致力于构建具有多靶向性的抗体。血脑屏障是保护大脑的重要结构，可阻止病原体和大多数大分子从血液进入脑组织。由于抗体通常无法通过血脑屏障，大脑中的抗体浓度比血液中低约一千倍。

在这项研究中，Watts等人合成了一种既能通过血脑屏障又能靶向两种蛋白质的抗体。其中一种靶点是β分泌酶（BACE1），这是阿尔茨海默病治疗中的重要药物靶点，参与大脑中淀粉样肽的生成。另一种靶点是转铁蛋白受体（TfR），该受体正常情况下介导铁摄取。研究人员利用转铁蛋白将抗体输送至大脑，使其能够作用于β分泌酶。

实验表明，这种双特异性抗体在阿尔茨海默病模型小鼠中效果显著。每天注射一次抗体后，小鼠大脑中的β淀粉样蛋白浓度下降了47%。

“我们设计这种新型抗体基于一种独特理念，挑战了抗体工程中的一个重要法则，”Watts说。抗体与抗原之间的相互作用力称为亲和力，亲和力越高结合越强。传统上，抗体工程致力于合成高亲和力抗体。然而，Watts和Mark Dennis最初尝试合成对转铁蛋白具有高亲和力的抗体时，发现这些抗体被阻止在血管中，无法进入脑组织。Dennis推测抗体可能被转铁蛋白受体截留，于是设计合成低亲和力抗体。正如预期，低亲和力抗体能够更广泛地分布到大脑中。

“这是一个极好的范例，表明在考虑多特异性蛋白质治疗时，我们必须抛开从单克隆抗体中学到的规则，”研究负责人David Hilbert说。目前，Hilbert正在研发能同时识别5种不同靶蛋白的多特异性抗体，并认为该设计理念还可应用于其他领域，如癌干细胞。常规高亲和力单克隆抗体在靶向癌细胞的同时会杀伤健康细胞，而低亲和力多靶向性抗体则能更具选择性地靶向癌干细胞。