在大脑的神经血管单元中，周细胞是毛细血管直径的关键调节者，通过收缩或舒张响应神经元能量需求，调整局部脑血流。然而，调控这一过程的分子机制尚不完全清楚。2025年7月发表于《自然·通讯》的一项研究发现，小鼠脑周细胞表达功能性Pannexin1通道。这些通道通过释放ATP（三磷酸腺苷）——一种已知的周细胞收缩激活剂——来调节毛细血管直径。研究显示，周细胞Panx1通道受谷氨酸能突触传递和细胞外ATP波动的调控，参与功能性充血。在体抑制或基因敲除周细胞Panx1可诱导毛细血管扩张，并损害学习诱导的毛细血管舒张和记忆表现。机制上，谷氨酸能NMDA/AMPA受体和嘌呤能P2X7/P2Y6受体调节周细胞Panx1活性，最终影响ATP释放、周细胞钙信号和毛细血管动力学。该研究确立了周细胞Panx1作为脑毛细血管直径的生理调节因子，是支持脑功能和认知的潜在治疗靶点。

一、研究背景：周细胞与脑血流调节

神经血管单元由神经元、星形胶质细胞、周细胞、内皮细胞等组成，协调脑血流与神经元代谢需求。功能性充血指脑活动增加时，局部脑血流相应增加的生理反应，以满足能量需求。周细胞是位于毛细血管壁上的收缩细胞，通过调节毛细血管直径控制脑血流阻力，是功能性充血的关键效应器。Pannexin1（Panx1）形成大孔通道，允许ATP等分子非囊泡释放，已知在全身血管平滑肌细胞中调节外周阻力和血流。ATP在脑血流调节中的作用是通过激活周细胞上的嘌呤能受体（P2X/P2Y），增加细胞内钙离子，诱导周细胞收缩，增加毛细血管阻力。然而，Panx1是否在脑周细胞中表达？是否参与调节毛细血管直径和脑功能？这些问题尚待解答。

二、核心发现：周细胞表达功能性Panx1通道

研究通过多种实验证实了周细胞表达功能性Panx1通道。染料摄取实验显示，野生型小鼠海马周细胞在静息状态下摄取溴化乙锭（Etd+），表明Panx1通道开放；Panx1抑制剂（丙磺舒、10Panx1肽）显著减少摄取。基因敲除小鼠（全身Panx1敲除和周细胞特异性Panx1敲除Pdgfrb.Panx1Δ/Δ）的周细胞Etd+摄取减少约50%。ATP释放测量显示，培养的脑周细胞中，Panx1抑制剂10Panx1使细胞外ATP水平降低4.3倍。钙成像表明，Panx1抑制剂降低基线周细胞钙水平，并减弱外源性ATP诱发的钙反应。免疫荧光检测到周细胞Panx1蛋白表达，在周细胞特异性敲除小鼠中，周细胞Panx1信号消失。结论：脑毛细血管周细胞表达功能性的Panx1通道，这些通道在静息状态下开放，介导ATP的持续释放，并有助于维持基线周细胞钙水平。

三、Panx1通道的调控机制：嘌呤能受体和谷氨酸能信号

3.1 嘌呤能受体调节Panx1活性

内源性ATP通过嘌呤能受体维持Panx1基础活性：应用ATP酶（apyrase，降解ATP）减少周细胞Etd+摄取60%。嘌呤能受体拮抗剂PPADS（非选择性P2X）和RB2（非选择性P2Y）减少摄取77%；P2X7特异性拮抗剂（BBG、A804598）减少摄取约45%；P2Y6特异性拮抗剂（MRS2578）减少摄取约37%。外源性ATP（0.1 mM）增加Etd+摄取49%，高浓度ATP（5 mM）效果减弱。嘌呤能激动剂BzATP（P2X7激动剂）和UDP（P2Y6激动剂）增加Etd+摄取。上述效应在Panx1敲除或周细胞特异性Panx1敲除小鼠中均消失。模型：ATP通过P2X7/P2Y6受体激活周细胞Panx1通道，导致更多ATP释放，形成正反馈放大环路。

3.2 谷氨酸能信号抑制Panx1活性并诱导毛细血管舒张

谷氨酸（≥250 μM）抑制周细胞Etd+摄取（最大68%）。AMPA受体拮抗剂CNQX和NMDA受体拮抗剂CPP部分逆转谷氨酸效应，两者联合几乎完全恢复。AMPA（40 μM）和NMDA（40 μM）单独减少摄取，联合使用抑制64%。谷氨酸处理野生型小鼠脑片诱导毛细血管舒张（主要发生在周细胞胞体附近）。谷氨酸诱导的舒张在Pdgfrb.Panx1Δ/Δ小鼠中消失。结论：神经元活动释放谷氨酸，通过AMPA/NMDA受体间接抑制周细胞Panx1通道，减少ATP释放，降低周细胞钙水平，导致毛细血管舒张——这是功能性充血的关键机制。

四、Panx1对毛细血管直径的调控

ATP酶（降低内源性ATP）诱导舒张（周细胞胞体附近直径增加18%），效应在Pdgfrb.Panx1Δ/Δ中消失。外源性ATP（100 μM）诱导收缩（直径减少30%），部分依赖周细胞Panx1。Panx1抑制剂丙磺舒在体诱导舒张（海马和皮质毛细血管直径增加18-20%），效应在Pdgfrb.Panx1Δ/Δ中消失。谷氨酸诱导舒张（直径增加约18-25%），效应在Pdgfrb.Panx1Δ/Δ中消失。学习任务（物体位置识别）诱导舒张（海马毛细血管直径增加15%），效应在Pdgfrb.Panx1Δ/Δ中消失。根据Poiseuille定律，血管阻力与半径的4次方成反比，Panx1抑制导致的毛细血管舒张可使局部脑血流增加约94-144%。

五、行为学结果：周细胞Panx1支持记忆功能

在新物体识别（NOR）任务中，野生型小鼠正常识别新物体，而Pdgfrb.Panx1Δ/Δ小鼠受损（无法区分新/旧物体）。在物体位置识别（OLT）任务中，野生型小鼠正常识别物体位置变化，而Pdgfrb.Panx1Δ/Δ小鼠受损（无法区分位置变化）。OLT诱导的毛细血管舒张在野生型小鼠中显著增加（15%），而在Pdgfrb.Panx1Δ/Δ小鼠中无变化。结论：周细胞Panx1通过调节学习任务诱发的毛细血管舒张和脑血流供应，支持正常的记忆功能。

六、研究意义与潜在应用

在基础神经科学领域，该研究首次揭示周细胞Panx1在脑毛细血管直径调节和功能性充血中的核心作用，提供了“神经-血管耦合”的新分子机制。在脑血管疾病方面，Panx1可能是脑小血管病、血管性痴呆等认知障碍的潜在治疗靶点。在药理学上，丙磺舒（已用于痛风治疗）作为Panx1抑制剂，可能被重新定位用于脑血管疾病（需进一步研究）。在神经退行性疾病中，阿尔茨海默病等疾病存在脑血流减少和神经血管单元功能障碍，Panx1可能参与其中。

七、未来研究方向

未来研究需明确介导谷氨酸效应的中间信号分子（如NO、花生四烯酸代谢产物）如何抑制周细胞Panx1；探究脑缺血、高血压、阿尔茨海默病中周细胞Panx1表达和功能是否改变；评估选择性Panx1调节剂能否改善脑血流和认知功能；以及Panx1通道是否释放其他信号分子（如前列腺素）调节血管张力。

八、结论

该研究确立了周细胞Panx1通道作为脑毛细血管直径的关键生理调节因子。通过释放ATP，Panx1维持周细胞基础张力和毛细血管阻力；神经元活动通过谷氨酸能信号抑制Panx1，减少ATP释放，降低周细胞钙水平，诱导毛细血管舒张以满足代谢需求。周细胞特异性Panx1敲除损害学习诱发的毛细血管舒张和记忆表现。这些发现揭示了神经-血管耦合的新机制，并为治疗脑血管相关的认知障碍提供了潜在靶点。

论文信息：
Nature Communications volume 16, Article number: 6128 (2025)
DOI: 10.1038/s41467-025-61312-0