在血脑屏障中，可收缩的周细胞精细调节毛细血管阻力和血液供应，以满足神经代谢需求，但调控这些功能的分子机制尚不明确。2025年7月发表于《自然·通讯》的一项研究发现，小鼠脑周细胞表达功能性Pannexin1通道。这些通道驱动ATP外排——ATP是周细胞收缩的关键激活剂。在海马脑片中，周细胞Panx1介导毛细血管直径对细胞外ATP波动和谷氨酸能突触传递（已知参与功能性充血）的反应。药物抑制Panx1可诱导小鼠皮层和海马毛细血管扩张。基因敲除周细胞Panx1会破坏学习诱导的毛细血管扩张和记忆表现。机制上，谷氨酸能NMDA/AMPA受体和嘌呤能P2X7/P2Y6受体调节周细胞Panx1活性，最终调节ATP释放、周细胞钙信号和毛细血管动力学。该研究揭示了周细胞Panx1作为脑毛细血管直径的生理调节因子，支持脑功能，并可作为脑血管认知障碍的潜在治疗靶点。
一、研究背景：周细胞与脑血流调节
| 概念 | 描述 |
|---|---|
| 神经血管单元 | 神经元、星形胶质细胞、周细胞、内皮细胞等组成的复合体，协调脑血流与神经元代谢需求 |
| 功能性充血 | 脑活动增加时，局部脑血流相应增加的生理反应，以满足能量需求 |
| 周细胞 | 位于毛细血管壁上的收缩细胞，通过调节毛细血管直径控制脑血流阻力；是功能性充血的关键效应器 |
| Pannexin1（Panx1） | 形成大孔通道的膜蛋白，允许ATP等分子非囊泡释放；已知在全身血管平滑肌细胞中调节外周阻力和血流 |
| ATP在脑血流调节中的作用 | ATP通过激活周细胞上的嘌呤能受体（P2X/P2Y），增加细胞内钙离子，诱导周细胞收缩，增加毛细血管阻力 |
未解问题：Panx1是否在脑周细胞中表达？是否参与调节毛细血管直径和脑功能？
二、核心发现：周细胞表达功能性Panx1通道
| 证据类型 | 主要发现 |
|---|---|
| 染料摄取实验（溴化乙锭，Etd⁺） | 野生型小鼠海马周细胞在静息状态下摄取Etd⁺（表明Panx1通道开放）；Panx1抑制剂（丙磺舒、10Panx1肽）显著减少摄取 |
| 基因敲除小鼠 | 全身Panx1敲除和周细胞特异性Panx1敲除（Pdgfrb.Panx1^(Δ/Δ)）小鼠周细胞Etd⁺摄取减少约50% |
| ATP释放测量 | 培养的脑周细胞中，Panx1抑制剂10Panx1使细胞外ATP水平降低4.3倍 |
| 钙成像 | Panx1抑制剂降低基线周细胞钙水平，并减弱外源性ATP诱发的钙反应 |
| 免疫荧光 | 在野生型和对照小鼠中检测到周细胞Panx1蛋白表达；在周细胞特异性敲除小鼠中，周细胞Panx1信号消失（但血管平滑肌细胞、内皮细胞、神经元中仍存在） |
结论：脑毛细血管周细胞表达功能性的Panx1通道，这些通道在静息状态下开放，介导ATP的持续释放，并有助于维持基线周细胞钙水平。
三、Panx1通道的调控机制：嘌呤能受体和谷氨酸能信号
3.1 嘌呤能受体调节Panx1活性
| 实验 | 结果 | 机制 |
|---|---|---|
| 内源性ATP的作用 | 应用ATP酶（apyrase，降解ATP）减少周细胞Etd⁺摄取（60%） | 内源性ATP通过嘌呤能受体维持Panx1基础活性 |
| 嘌呤能受体拮抗剂 | PPADS（非选择性P2X）和RB2（非选择性P2Y）减少摄取（77%）；P2X7特异性拮抗剂（BBG、A804598）减少摄取约45%；P2Y6特异性拮抗剂（MRS2578）减少摄取约37% | P2X7和P2Y6受体参与Panx1激活 |
| 外源性ATP | 低浓度ATP（0.1 mM）增加Etd⁺摄取（49%）；高浓度ATP（5 mM）效果减弱（可能因自身抑制） | ATP通过P2X7/P2Y6受体正反馈激活Panx1，但存在自我限制机制 |
| 嘌呤能激动剂 | BzATP（P2X7激动剂）和UDP（P2Y6激动剂）增加Etd⁺摄取 | 直接证实P2X7和P2Y6可激活Panx1 |
| 基因敲除验证 | 上述效应在Panx1敲除或周细胞特异性Panx1敲除小鼠中均消失 | 证实Panx1是下游效应器 |
模型：ATP通过P2X7/P2Y6受体激活周细胞Panx1通道，导致更多ATP释放，形成正反馈放大环路。
3.2 谷氨酸能信号抑制Panx1活性并诱导毛细血管舒张
| 实验 | 结果 | 机制 |
|---|---|---|
| 谷氨酸处理 | 谷氨酸（≥250 µM）抑制周细胞Etd⁺摄取（最大68%） | 谷氨酸通过抑制Panx1减少ATP释放 |
| 谷氨酸受体拮抗剂 | AMPA受体拮抗剂CNQX和NMDA受体拮抗剂CPP部分逆转谷氨酸效应；两者联合几乎完全恢复 | 效应由神经元AMPA/NMDA受体介导（培养周细胞对谷氨酸无反应，表明间接作用） |
| 谷氨酸受体激动剂 | AMPA（40 μM）和NMDA（40 μM）单独减少摄取；联合使用抑制64% | 证实AMPA和NMDA受体参与 |
| 毛细血管直径 | 谷氨酸处理野生型小鼠脑片诱导毛细血管舒张（主要发生在周细胞胞体附近） | 谷氨酸通过抑制Panx1减少ATP释放，降低周细胞钙水平，导致舒张 |
| 周细胞Panx1敲除 | 谷氨酸诱导的舒张在Pdgfrb.Panx1^(Δ/Δ)小鼠中消失 | 证明谷氨酸效应依赖于周细胞Panx1 |
结论：神经元活动释放谷氨酸，通过AMPA/NMDA受体间接抑制周细胞Panx1通道，减少ATP释放，降低周细胞钙水平，导致毛细血管舒张——这是功能性充血的关键机制。
四、Panx1对毛细血管直径的调控
| 干预 | 血管效应 | 是否依赖周细胞Panx1 |
|---|---|---|
| ATP酶（降低内源性ATP） | 舒张（周细胞胞体附近直径增加18%） | 是（效应在Pdgfrb.Panx1^(Δ/Δ)中消失） |
| 外源性ATP（100 μM） | 收缩（直径减少30%） | 是（部分，高浓度ATP可恢复收缩） |
| Panx1抑制剂（丙磺舒，在体） | 舒张（海马和皮质毛细血管直径增加18-20%） | 是（效应在Pdgfrb.Panx1^(Δ/Δ)中消失） |
| 谷氨酸 | 舒张（直径增加约18-25%） | 是（效应在Pdgfrb.Panx1^(Δ/Δ)中消失） |
| 学习任务（物体位置识别） | 舒张（海马毛细血管直径增加15%） | 是（效应在Pdgfrb.Panx1^(Δ/Δ)中消失） |
Poiseuille定律意义：血管阻力与半径的4次方成反比。计算显示，Panx1抑制导致的毛细血管舒张可使局部脑血流增加约94-144%。
五、行为学结果：周细胞Panx1支持记忆功能
| 行为任务 | 测试内容 | 野生型小鼠表现 | Pdgfrb.Panx1^(Δ/Δ)小鼠表现 |
|---|---|---|---|
| 新物体识别 | 非空间学习（依赖皮质） | 正常识别新物体 | 受损（无法区分新/旧物体） |
| 物体位置识别 | 空间学习记忆（依赖海马） | 正常识别物体位置变化 | 受损（无法区分位置变化） |
| 物体位置识别诱导的毛细血管舒张 | 学习任务后海马毛细血管直径变化 | 显著增加（15%） | 无变化 |
结论：周细胞Panx1通过调节学习任务诱发的毛细血管舒张和脑血流供应，支持正常的记忆功能。
六、研究意义与潜在应用
| 领域 | 意义 |
|---|---|
| 基础神经科学 | 首次揭示周细胞Panx1在脑毛细血管直径调节和功能性充血中的核心作用；提供了“神经-血管耦合”的新分子机制 |
| 脑血管疾病 | Panx1可能是脑小血管病、血管性痴呆等认知障碍的潜在治疗靶点 |
| 药理学 | 丙磺舒（已用于痛风治疗）作为Panx1抑制剂，可能被重新定位用于脑血管疾病（需进一步研究） |
| 神经退行性疾病 | 阿尔茨海默病等疾病中存在脑血流减少和神经血管单元功能障碍；Panx1可能参与其中 |
七、未来研究方向
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介导谷氨酸效应的中间信号分子：哪些神经元释放的信号（如一氧化氮、花生四烯酸代谢产物）抑制周细胞Panx1？
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Panx1在病理条件下的作用：脑缺血、高血压、阿尔茨海默病中周细胞Panx1表达和功能是否改变？
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周细胞Panx1的临床转化潜力：选择性Panx1调节剂能否改善脑血流和认知功能？
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Panx1通道的其他功能：除ATP外，是否释放其他信号分子（如前列腺素）调节血管张力？
八、结论
该研究确立了周细胞Panx1通道作为脑毛细血管直径的关键生理调节因子。通过释放ATP，Panx1维持周细胞基础张力和毛细血管阻力；神经元活动通过谷氨酸能信号抑制Panx1，减少ATP释放，降低周细胞钙水平，诱导毛细血管舒张以满足代谢需求。周细胞特异性Panx1敲除损害学习诱发的毛细血管舒张和记忆表现。这些发现揭示了神经-血管耦合的新机制，并为治疗脑血管相关的认知障碍提供了潜在靶点。
论文信息：
Nature Communications volume 16, Article number: 6128 (2025)
DOI: 10.1038/s41467-025-61312-0