Nodal和Activin是TGFβ超家族信号分子的形态发生素，它们以剂量和距离依赖的方式指导不同的细胞命运决定。在早期胚胎发育过程中，Nodal/Activin通路负责中胚层、内胚层、节点和中内胚层的特化。与这种促进细胞分化的趋势相反，该通路在胚胎干细胞和上胚层干细胞的自我更新和多能性维持中也发挥重要作用。干细胞如何解读Nodal/Activin信号梯度并执行不同的细胞命运决定的分子基础仍不清楚。

本研究显示，小鼠胚胎干细胞中内源性信号水平的任何扰动都会导致它们退出自我更新，走向不同的分化程序。通过Activin直接刺激提高Nodal信号水平，会促进向中内胚层谱系的分化；而使用特异性Nodal/Activin受体抑制剂SB431542抑制信号，则诱导滋养外胚层分化。为了阐明定量的Nodal/Activin信号如何被定性转化为不同的细胞命运决定，我们对Nodal/Activin通路的主要下游转录因子磷酸化Smad2进行了染色质免疫沉淀，随后进行大规模并行测序，结果表明磷酸化Smad2以剂量依赖的方式结合并调控不同的靶基因子集。关键的是，Nodal/Activin信号通过分级磷酸化Smad2结合在启动子区域，直接控制多能性主调控因子Oct4。因此，干细胞通过相应的Smad2磷酸化梯度来解读和执行差异化的Nodal/Activin信号指令，该梯度通过直接调控不同的靶基因子集和Oct4表达，选择性地平衡自我更新与替代分化程序。

参考文献：Lee KL, Lim SK, Orlov YL, et al. Graded Nodal/Activin signaling determines quantitative phospho-Smad2 levels and qualitative embryonic stem cell fate decisions. PLoS Genetics, 2011, 7(6): e1002130.