化学基因组学是药物发现的“大篷车”吗？

化学基因组学技术是一种用来开发靶位结构相似的药物的研究方法，它是一种非线性平行技术，可以在测定药物靶位功能的同时，对相对应的小分子先导药物进行识别。

药物发现的新途径

      随着对人基因组的解析，遗传学已进入到它自己作为药物发现工具的阶段。但遗传学家也开始认识到化学家能为他们的事业作出贡献。通过将遗传学与化学结合，不少研究组已经设计出专属和可逆的化学“转换”，以研究基因的作用，这是迄今可以避开功能分析的途径。因此，美国国立卫生研究院(NIH)已为6个研究组拨款6千多万美元，以推动这项在化学和生物学界面的研究。重组DNA技术已将药物发现的方法转为大规模体外筛选，制药公司从它们的化合物库寻找能与重要蛋白质结合的那些化合物。现在，化学基因学的重点是将小分子引入到细胞内，以寻求活性改变。

      2004年6月，阿斯利康公司（AstraZeneca）选择并使用Iconix的参考数据库和可预测生物标志，为一种特效  AstraZeneca  癌症药物开发计划提供化学基因组学的描绘与分析服务。

      按照协议，阿斯利康公司将利用Iconix的化学基因组平台促进其对该特殊药物项目中所发现的毒性机制的解释。阿斯利康公司还在试图识别一种可在短期研究中用于反过滤(counterscreens)的基因生物标志。这些生物标志将被设计用于预测各种毒素的发作，并促进后继混合药物的开发以及临床试验中的药物反应监视。

      Iconix将使用其制药行业内最大的预测性生物标志集——Drug  Signatures(TM)  数据库中的药物病理学及机制的生物标志，以便为阿斯利康公司描绘其混合药物。Iconix经由其大规模化学基因组参考数据库及信息学系统——DrugMatrix(R)平台，得到Drug  Signatures  数据库。

      Iconix  首席执行官  Jim  Neal  表示：“我们特别高兴能与阿斯利康公司合作，因为该工作集中在能够带来巨大利益的化学基因组技术的两个领域：预测性毒物学以及对于毒物学机制的解释。减少探测潜在毒性的耗时以及对毒性作出解释，能够大幅度降低临床医药开发成本。

何为化学基因组学？

      化学基因组学，在后基因组时代的最新一波中坚固地建立起来，现在正在体验一种身份危机，像更多的个人和组织采用化学基因组学，作为许多研究和发明的一种工具，这个领域类似于谚语“大篷车”，在“大篷车”中所有发明工具都受到欢迎。

      传统的化学基因组学，由哈佛大学的Stuart  Schreiber教授普及推广，由单个的化合物对一个基因或蛋白系统进行试验来阐明生物学机制。他的小组合成某些小分子，使之与蛋白质结合，并改变蛋白质的功能，例如使某些蛋白酶的功能关闭。这种原创的主意很快孵化出许多方法，全部都声称化学基因组学，或甚至叫“化学遗传学”，作为他们的科学基础。结果，化学基因组学沦为一种垃圾箱类的技术，这种技术通过研究蛋白质、基因、组织或器官与小的有机分子的作用来解释生物学。

      一种方法是用小分子随机地使基因突变，以寻找感兴趣的表型、鉴定相关基因及逆转工程师的路径从而到达目标，最后获得候选药物。“更多的集中在方法”，圣地亚哥Anadys  Pharmaceuticals  Inc的首席执行官Kleanthis  Xanthopoulos博士说，使用类似药品的化学试剂或已知的药物的复合物去探测复杂的、以前不知道的基因组靶标和路径。

        在表面水平，化学基因组学与通过反义RNA的基因干扰相类似，RNA干扰(RNAi)，或化学诱变，除了小分子诱导的相互作用倾向于与宣布的不同，而且靶标更可能是蛋白质而不是DNA或RNA。

另一种观点，化学基因组学利用有机化学空间寻求核对已经被认知的与疾病相关的2000-3000靶标，Anadys公司的战略包括采集他们能够提供的化学多样性，把筛选作为界面来识别在那里能找到化合物。“一旦这种情况发生，我们使用传统的药物化学与生物学反复的相互作用的路径结合来做，”Xanthopoulos博士说。

      Anadys公司把80%的努力放在抗病毒和抗生素残留上。公司宣称其抗肝炎C和肝炎B药物中的两个证明了化学基因组学的概念。其他病毒靶标及抗菌药物的项目尚处于早期临床试验或临床前阶段。

名词中有什么？

        名词化学基因组学和化学遗传学在使用上可互换，大太准确，百时美施贵宝的Kevin  Fitzgerald博士的意见是：“严格地说，化学基因组学应该是提交多大的小分子来影响基因的表达，而在化学遗传学中，你去除一个基因或使一个基因过分表达，然后调查对化合物活性的影响”。此外，Fitzgerald认为，通过小分子探测蛋白的功能可能是一种较好的命名化学蛋白质组的方法。“全球性的术语‘化学基因组学’在那些经常使用的背景下几乎是无意义的”，他说。

      一些领衔的研究人员，如Xanthopoulos，一点也不了解术语“化学基因组学”。“我是训练出来的基因组学家，化学基因组学是一个松弛的术语。我可以给你五种不同的有关药物发现的方法，而且他们在化学基因组学的标题下都倒下了”。

      关于化学基因组学的分子靶标也有一些混淆，一些作者说的是基因，一些说蛋白质。“不管他们怎么称呼它，按Schreiber的看法，化学基因组学表示化学物质对蛋白质的影响”，Iconix  Pharmaceuticals  Inc技术部的副总裁Kurt  Jarnagin博士说。

        Iconix公司集中研究化合物在老鼠肝细胞中蛋白质转录的影响。研究和分类这些系统，Iconix创造了DrugMatrix，一种数据库和相关的服务，它按照药理学和毒理学在药物类似的化合物和靶标之间制造障碍或优先其次序，使其远离或接近靶标。DrugMatrix化学基因组学数据库使用600种化合物（几乎400种FDA批准的药物、60种欧洲和日本批准的药物及25种过期药物及100种麻醉剂）。化合物分子使用多种剂量，时间点和生物学复制的结果在7种老鼠组织中被描述出来。整个来说，数据库描述了多于3200单个的药物剂量。 (责任编辑：泉水)

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