经历一次严重的压力源就足以驱动精神疾病发展的性别二态性。腹侧下托（vSUB）因其性别特异性组织和在压力整合中的关键作用，成为压力可能诱导性别特异性适应的重要位点。2025年7月发表于《自然·通讯》的一项研究，使用1小时急性束缚应激小鼠模型，揭示了压力通过肾上腺素能受体信号驱动雌性vSUB活性净减少，而雄性则通过皮质酮信号驱动vSUB活性净增加。研究还发现了vSUB向前端终纹床核（aBNST）输出以及焦虑样行为的性别特异性变化。这些发现揭示了压力后精神疾病相关脑区和行为的显著变化，具有性别、细胞类型和突触特异性，有助于理解可能影响压力相关精神疾病风险的性别二态性适应。

一、研究背景

压力暴露是精神疾病的主要风险因素，且压力相关精神疾病在女性中更为常见。严重急性压力是精神疾病发展的关键风险因素，对女性影响更大。腹侧下托（vSUB）是腹侧海马（vHipp）的一个亚区，因其基础性别二态性局部环路组织和通过投射至aBNST调节压力整合和焦虑样行为，成为性别特异性疾病发病机制的关键位点。vSUB中存在两种功能非重叠的锥体兴奋性细胞类型：爆发性放电（BS）细胞和规则性放电（RS）细胞，它们在精神疾病发病机制中作用不同，且PV抑制性突触强度和连接性存在基础性别差异。本研究旨在探讨急性压力如何以性别、细胞类型和突触特异性方式影响vSUB局部环路和输出。

二、核心发现

2.1 压力对vCA1-vSUB兴奋性突触的影响

研究显示，急性压力在雌性小鼠中显著降低了vCA1-BS突触的兴奋性传递（超过50%）和vCA1-RS突触的兴奋性传递（约30%），且这些变化发生在突触后位点（aEPSC下降，PPR不变）。而在雄性小鼠中，vCA1-BS和vCA1-RS突触均无显著变化。LTP研究进一步表明，雌性小鼠中BS细胞的突触前LTP受损，而RS细胞的突触后LTP未改变；雄性小鼠中两种细胞的LTP均未改变。这些结果表明，BS细胞对压力更敏感，压力在雌性中诱导了vCA1-BS兴奋性传递和LTP的显著损伤。

2.2 压力对vSUB PV-BS抑制的影响

急性压力在雌性小鼠中增强了PV-BS抑制（突触后），而在雄性小鼠中减弱了PV-BS抑制（突触后）。机制上，雌性小鼠的PV-BS抑制增强由肾上腺素能受体信号介导（AR阻断可消除增强），而雄性小鼠的PV-BS抑制减弱由皮质酮信号介导（甲吡酮阻断可消除抑制）。此外，压力还改变了雄性小鼠PV细胞的内在兴奋性（阈值升高，兴奋性下降），而雌性小鼠无变化。这些结果表明，压力在雌性中增强PV-BS抑制，在雄性中减弱PV-BS抑制，且由不同信号通路介导。

2.3 vSUB-BS细胞对aBNST的投射

研究发现，vSUB占vHipp投射至aBNST的88%，且aBNST投射的vSUB神经元中约80%为BS细胞（雌雄相似）。急性压力在雌性小鼠中减弱了vSUB-aBNST突触传递（突触前机制，PPR升高），而在雄性小鼠中增强了vSUB-aBNST突触传递（突触前机制，PPR下降）。这些结果表明，BS细胞占aBNST投射的绝大多数，压力在雌性中减弱、在雄性中增强vSUB-aBNST突触传递。

2.4 在体钙成像：vSUB→aBNST投射神经元活性

在体钙成像显示，压力期间雌性和雄性小鼠的vSUB→aBNST神经元活性均升高（雌性Z-score升高30%，雄性升高20%）。然而，在恢复期，雌性小鼠的活性回归基线，而雄性小鼠的活性持续升高（AUC和频率变化）。这表明压力增加vSUB→aBNST神经元活性，但雌性恢复期回到基线，雄性恢复期仍持续升高。

2.5 焦虑样行为

行为测试显示，急性压力仅在雌性小鼠中诱导了焦虑样行为（EZM中开放臂时间减少，OFT中中心时间减少）和无助样行为（FST中不动时间增加），而雄性小鼠无显著变化。这些结果表明，压力仅在雌性中诱导焦虑样行为和无助样行为。

三、发育稳定性

研究比较了青春期晚期（PND42-60）和年轻成年（PND70-77）小鼠，发现观察到的性别特异性突触适应在两个年龄组中均存在，表明性成熟差异不是主要驱动因素。

四、机制通路：性别特异性信号传导

机制研究表明，雌性小鼠中PV-BS抑制增强由肾上腺素能受体信号驱动（普萘洛尔+酚妥拉明预处理可消除），而雄性小鼠中PV-BS抑制减弱由皮质酮信号驱动（甲吡酮预处理可消除）。vCA1-BS兴奋性下降在雌性中发生，但下游分子通路待定；雄性中无变化。

五、提出的模型

雌性：vCA1-BS兴奋性显著下降 + PV-BS抑制显著增强 → BS细胞净抑制；vSUB→aBNST输出下降；恢复期活性回归基线；焦虑样行为增加。

雄性：vCA1-BS兴奋性不变 + PV-BS抑制减弱 → BS细胞净兴奋；vSUB→aBNST输出增加；恢复期活性持续升高；无焦虑样行为（可能为代偿/应对机制）。

六、研究意义与未来方向

本研究首次系统揭示了急性压力后vSUB的性别特异性突触适应，为理解女性压力相关精神疾病更高患病率提供了机制基础。研究证明相同压力源通过不同信号通路（雌性：AR；雄性：皮质酮）产生相反的突触效应，与临床观察一致（广泛性焦虑症女性更常见自主神经功能障碍；重性抑郁症男性更常见皮质醇过度活跃），提示性别特异性干预策略的可能性。未来研究需探讨雌性中vCA1-BS兴奋性下降的下游分子通路、vSUB→aBNST投射的功能异质性、循环激素水平的贡献以及观察到的突触变化的功能后果。

七、结论

该研究首次系统揭示了急性压力对vSUB局部环路和输出的性别、细胞类型和突触特异性影响：雌性表现为vCA1-BS兴奋性下降、PV-BS抑制增强、vSUB→aBNST输出下降、恢复期活性回归基线、焦虑增加（由AR信号介导）；雄性表现为vCA1-BS兴奋性不变、PV-BS抑制减弱、vSUB→aBNST输出增加、恢复期活性持续升高、无焦虑（由皮质酮信号介导）。这些发现为理解压力相关精神疾病的性别差异提供了重要的突触和环路机制，强调了在精神疾病研究中将性别作为生物学变量的必要性。

论文信息：
Nature Communications volume 16, Article number: 5604 (2025)
DOI: 10.1038/s41467-025-60512-y