长寿基因挑战寿命极限

　　人类的寿命与基因有关，体内有多个基因主宰着你的生命长短。研究表明，那些在恶劣环境下控制机体防御功能的基因，能够显著地改善多种生物的健康状况并且延长其寿命。了解这些基因的运作机制，或许可以帮助我们找到消除老年疾病、延长人类生命的秘诀。

　　利用长寿基因的影响力，我们可以改变人类的生命进程：不让生长和活力因为年老的衰退而却步；使人能够在70岁、90岁乃至100多岁时，仍然持他50岁时的蓬勃朝气。

　　根据一辆旧车的行驶里程及其机型的出产年份，你多多少少都能够估计出它的性能状况。高负荷驾驶所导致的部件损耗以及使用时间的累积，最终会付出必然的代价。人类衰老的过程似乎也是这样，其实不然，因为无生命的机器与有生命的生物之间有着一个非常重要的区别：生物体系的衰退并非不可逆转——生物体系能够根据其所处的环境作出反应，并利用自身的能量来进行防卫和修复。

　　科学家们曾经认为老化不仅仅是一个衰退的过程，而是生物体的遗传性程序化发育(genetically  programmeddevelopment)的积极延续。个体一旦成熟，“衰老基因”(aging  gene)就开始将该个体导向死亡。但这种观点已经不再为人们所相信了，现在人们普遍认同：衰老其实只是由于身体的正常防卫及修复机制随时间流逝而衰退导致的。根据进化的自然选择逻辑，一旦一个生物体的生殖年龄结束，就不再有继续运作下去的理由。

　　然而，我们和其他研究者发现，有一个基因家族与生物体的应激耐受性(例如，对高温或食物及水匮乏的耐受性)有关，它们能够加强各个年龄段生物体的自身防卫及修复活性。这些基因通过优化身体的生存机能，最大程度地提高个体渡过困境的几率。如果这些基因处于激活状态的时间足够长，那么还能显著地增进生物体的健康，并延长寿命。其实，这个基因家族就是那些与衰老基因相对立的长寿基因(longevity  gene)。

　　大约在15  年前，我们开始对此进行研究。我们猜想，也许生物进化促成了一种普遍的调控系统的产生，这种调控系统协调着众所周知的那些环境应激反应。如果我们能够确定那些调控生物体寿命期限的主控基因，那么，这种天生的防卫机制，就可能成为人类的武器，对抗由衰老所引起的疾病及体力衰退。近期所发现的许多名字晦涩的基因(例如，daf-2、pit-1、amp-1、clk-1及p66Shc)，能够影响实验生物的胁迫抗性(stress  resistance)和寿命，这暗示着它们可能是基本的逆境存活机制的一部分。而我们自己的两个实验室则着重于对基因SIR2的研究。SIR2的变异体存在于从酵母菌到人类等所有目前研究过的生物体中。体内多余的SIR2基因拷贝，能够延长多种生物(如酵母菌、线虫及果蝇)的寿命，而我们正在努力确定它在较大型动物(如小鼠)中是否也具有相同的作用。

　　作为首先被确认的长寿基因之一，人们对SIR2基因的认识最多，所以我们也将研究的重点放在该基因上。对长寿基因的研究，让我们看到基因的生存调控机制如何延长寿命，以及如何增进健康。而且越来越多的迹象表明，SIR2基因很可能就是这个机制中的重要调控基因。

　　沉默是金

　　在寻找引发酵母菌细胞个体衰老的原因时，我们第一次发现：SIR2基因是长寿基因。当时，我们曾设想这种简单生物体的衰老可能是由某种单一基因所控制，并认为对酵母菌寿命的了解，或许会帮助我们理解人类的衰老过程。而这在当时很多人看来，这些观念是极其荒谬的。酵母菌的衰老程度，是以母细胞在死亡之前分裂产生子细胞的次数来衡量的。酵母菌细胞的寿命，通常在分裂20次左右。

　　本文作者之一瓜伦特以筛选寿命特别长的酵母菌菌落为出发点，希望能找到导致这些细胞长寿的基因。通过这次筛选，瓜伦特找到的是一个SIR4基因的单一突变(  si  ng  l  emutation)。SIR4基因所编码的蛋白质是一种蛋白质复合体的一部分，而Sir2酶也是该蛋白质复合体的一部分。这个SIR4基因的突变，导致Sir2蛋白聚集在酵母菌基因组中重复性最高的区域——核糖体DNA(rDNA)上。核糖体被誉为“细胞的蛋白质工厂”，rDNA所编码的蛋白质就是核糖体蛋白。在普通的酵母菌细胞中，存在着超过100个这样的rDNA重复序列，而且它们相当不稳定。这些重复序列彼此之间很容易发生重组，而在人体内，这种重组则会导致多种疾病(例如，癌症和亨廷顿舞蹈症)。我们对酵母菌的研究显示，母细胞的衰老是由某种形式的rDNA不稳定性所造成的，而Sir蛋白则可削弱这种不稳定性。

　　实际上，我们发现了一种惊人的rDNA不稳定性。当酵母菌细胞经历多次分裂之后，它会将多余的rDNA序列以环状D  N  A的形式凸出于染色体上。这些染色体外的r  D  N  A  缩环(extrachromosomal  rDNA  circles，ERC)是在细胞分裂前与母细胞染色体一起复制的，但在分裂之后，它们却一直存在于母细胞内。这样一来，ERC就在母细胞内不断积累，最终导致了母细胞的死亡。这或许是由于复制这些ERC会消耗太多的能量，以至于母细胞不再能够复制其基因组。当向酵母菌细胞引入额外的SIR2基因后，rDNA缩环的形成就受到了抑制，细胞的寿命则延长了30%。这个发现，为SIR2基因如何能在酵母菌中起到长寿基因的作用提供了解释。但令人惊奇的是，不久之后，我们又发现额外的SIR2基因拷贝也能延长线虫50%的寿命。我们不仅惊讶于两种进化距离遥远的生物体所展现出的这种共同性，还惊叹在成年线虫的体内只含有不分裂的细胞。也就是说，酵母菌的自我复制衰老机制并不适用于线虫。我们需要了解SIR2基因到底做了些什么。

　　我们很快发现，SIR2基因所编码的蛋白质是一种具有全新活性的酶。细胞中，DNA为组蛋白(histone)所包裹。这些组蛋白具有不同的化学标记(如乙酰基)，而这些标记则决定了组蛋白对DNA的包裹程度。除去乙酰基的组蛋白会将DNA包裹得更紧，而使那些负责将rDNA缩环凸出于染色体外的酶不能够接近DNA。由于基因组中的这段去乙酰基DNA所包含的任何基因都不能被激活，所以这段区域被称为沉默区。

　　我们已经知道S  i  r蛋白与基因沉默有关，实际上，SIR是沉默信息调控子(Silent  Information  Regulator)的英文缩写。Sir2是多种组蛋白的去乙酰基酶中的一种，但是我们发现其独特之处在于它的酶活性绝对依赖于一种普遍存在的小分子——NAD。NAD长久以来被认为是细胞中许多代谢反应的反应渠道。Sir2  与NAD之间的这种联系令人兴奋，因为它把Sir2的活性与代谢作用联系起来了，这样一来，就有可能把我们在热量限制(calorierestriction)研究中观察到的饮食与衰老的关联性与Sir2的活性联系起来。 (责任编辑：泉水)

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