长寿基因挑战寿命极限(2)

　　与卡路里的关联性

　　限制动物对热量的摄取是最有名的延年益寿方法。这个70  多年前的发现，目前仍是唯一被证明绝对有用的长寿秘诀。这种限制饮食的养生法，一般是将个体的摄食量降低到其物种普通摄食量的60%～70%。采取这种限制性饮食的动物(从大鼠、小鼠到狗，甚至灵长类)不仅可以活得更久，而且活得更健康。几乎所有疾病，包括癌症、糖尿病甚至神经退化疾病，都不再发生。这些动物似乎变得极度适于生存。对于某些生物，这种养生法唯一明显的缺点就是会使之不育。几十年来，人们一直热衷于理解热量限制的养生机制，以及研发与其一样对健康有益的药品[参见2004年《科学美国人》由马克·A·莱恩、唐纳德·K·英格拉姆和乔治·S·罗思所著《认真寻找抗衰老药》一文]。这种现象长久以来被简单地归因于新陈代谢(细胞将能量分子转化成能量的过程)的减缓以及有毒代谢副产物的相应减少。

　　然而现在看来，这种观点是不正确的。热量限制并不能减缓哺乳动物的新陈代谢，而且对于酵母菌和线虫，这种热量限制反而会改变和加速新陈代谢。因此我们认为，热量限制是一种生物应激因子(biologicalstressor)，就像自然的食物匮乏一样，它可以诱发生物体的防卫反应，以提高其存活几率。在哺乳动物中，热量限制会引起细胞防卫、修复及能量产出的改变，还会启动细胞程序性死亡(PCD，即细胞凋亡，apoptosis)。我们希望知道Sir2在这些变化中所起的作用，因此我们首先研究它在一些简单生物的热量限制过程中扮演的角色。

　　我们发现，在酵母菌中限制养料的可用度，会通过两个途径提高Sir2在细胞中的酶活性。一方面，热量限制会启动一个叫PNC1的基因，这种基因编码的是一种清除细胞中烟酰胺的酶，而烟酰胺是一种类似维生素B3的小分子，它通常会抑制Sir2的活性。同热量限制能够激发生存反应一样，其他一些已知的可以延长酵母菌寿命的温和应激因子(例如，高温或过量的盐分)也可以激活PNC1基因。

　　在酵母菌中，热量限制诱发的第二个途径是呼吸作用。呼吸作用是一种能量的生成模式，在这个过程中，会产生名为N  A  D的副产物，同时NADH的水平会降低。因为不仅其副产物NAD可以激活Sir2,  而且NADH又是Sir2的抑制剂，所以细胞中NAD/NADH比率的改变就会极大地影响Sir2的活性。

　　在看过了延长寿命的生物应激反应是如何提高Sir2活性之后，问题又了：Sir2是不是长寿所必需的因素生物体/生命延长率呢？答案似乎是完全肯定的。一种检测Sir2是否这个过程中必不可少的因子的方法是：将这个基因从体内去除，看生物应激反应对寿命的影响是否仍然存在。我们发现在像果蝇这样复杂的生物中，热量限制的长寿功能确实需要Sir2的参与。而且，因为成年果蝇的体内含有很多与哺乳动物器官相似的组织，我们猜测，对于哺乳动物，热量限制的长寿作用同样也需要Sir2的参与。

　　然而，假如人类要获得热量限制对健康的好处，极端的节食一定不是明智之举。而能够像热量限制那样调节Sir2及其类似物(总称为Sirtuin)活性的药品就会非常必要。一种叫作白藜芦醇(resveratrol)的Sirtuin激活剂(Sirtuin-activating  compound，STAC)，就引起了人们特别的关注。白藜芦醇是一种存在于红酒中的小分子，许多植物在受到环境胁迫时，就会产生这种物质。植物在胁迫条件下产生的化合物中，另外至少还有18种可以调节Sirtuin，这表示植物也许就是利用这些分子来调控它们自己的Sir2酶。

　　只要酵母菌、线虫或果蝇具有SIR2基因，白藜芦醇或者热量限制都能延长它们的生命达30%。此外，过量表达Sir2酶的果蝇也会长寿，但其寿命不再会因为白藜芦醇或热量限制而得以进一步延长。对此最简单的解释是，热量限制和白藜芦醇都是通过激活Sir2来延长果蝇寿命的。

　　尽管这些喂食白藜芦醇的果蝇可以想吃多少就吃多少，但它们还是能够长寿，而且它们的生殖能力不会像那些进行热量限制的果蝇那样受到影响。对于我们当中那些希望利用作用于Sir2酶的分子来治疗人类疾病的人来说，这是一个令人兴奋的消息。但是，首先需要我们更好地认识Sir2在哺乳动物中所扮演的角色。

　　乐团指挥

　　酵母菌的S  I  R  2基因在哺乳动物中的同源体被称为SIRT1(SIR2同源体1，“SIR2  homolog  1”)。它所编码的Sirt1蛋白具有和Sir2相同的酶活性，但Sirt1还具有去除细胞核和细胞质中蛋白质的乙酰基的活性。我们发现，许多由Sirt1去乙酰基的蛋白质都控制着细胞重要的生理活动，这包括：细胞凋亡、细胞防卫及新陈代谢。因而，SIR2基因家族潜在的长寿促进作用，似乎在哺乳动物中也得以保留。在更大型、更复杂的生物体中，这些Sirtuin  的作用途径也随之变得更加复杂，就不再令人感到意外了。

　　例如，小鼠和大鼠的Sirt1增加，就会使它们体内的那些通常在应激反应中程序性自杀的细胞存活下来。Sirt1调控着很多细胞中的其他重要蛋白质(例如，p53、FoxO和Ku70等)的活性，而这些蛋白质通常不是与细胞凋亡有关，就是与细胞修复有关。Sirt1就是这样提升细胞的修复机制的，并同时为细胞提供更多的修复时间。在生命的进程中，因细胞凋亡而造成的细胞流失，或许是衰老的重要因素，特别是对于像心脏和大脑这样不能再生的组织，因此延缓细胞死亡或许就是Sirtuin促进健康和长寿的一种途径。瓦氏突变系小鼠展示了一个Sirtuin促进哺乳动物细胞存活能力的惊人例子。这种小鼠的一个基因被加倍复制，这种突变使它们的神经细胞对环境压力有高度的耐受性，而使它们免于中风、化疗性中毒以及神经退化疾病。

　　2004年，位于美国圣路易斯的华盛顿大学的杰弗里·D·米尔布兰特(Jeffrey  D.  Milbrandt)及其同事表示，这些小鼠的瓦氏基因突变使产生NAD的酶活性增强，而增加的NAD则似乎能够通过激活Sirt1来保护神经细胞。此外，米尔布兰特的研究小组还发现，STAC，例如白藜芦醇，可以对普通小鼠的神经细胞起到与瓦氏突变类似的保护作用。

　　法国国家卫生医学研究院的克里斯蒂安·内里(Christian  Néri)在最近的研究中表示，白藜芦醇和另一种STAC——漆黄素(fisetin)，对两种不同的人类亨廷顿舞蹈症动物模型(线虫和小鼠)，都表现出防止神经细胞死亡的作用。在这两种模型中，STAC所起的保护作用都需要Sirtuin基因的活性(选自《环球科学》第四期)   (责任编辑：泉水)

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