尽管孤独症（自闭症谱系障碍，ASD）在许多家庭中表现出明显的遗传性，但科学家们发现的遗传突变却相对有限。这主要是因为孤独症相关突变高度异质，使得建立清晰的遗传模式变得困难。此前，研究已鉴定了一些与孤独症相关的de novo拷贝数变异和点突变。如今，波士顿儿童医院的研究人员通过对大量中东和美国的孤独症家庭进行全外子组测序，发现了一些涉及严重遗传综合征的基因上携带的隐性突变，这些突变可导致孤独症。该研究于1月23日发表在Cell旗下的Neuron杂志上。

研究人员最初在三个中东大家庭中寻找隐性致病突变，这些家庭中至少有两个孩子患有孤独症谱系障碍（ASD）。隐性致病突变意味着基因的两个等位基因均发生突变才会致病。文章资深作者Christopher A. Walsh博士指出：“在美国家庭中鉴定可遗传的致病突变并不理想，因为美国家庭规模通常较小。”而这三个中东家庭的父母均为堂兄妹，这是中东地区的传统，这种近亲关系大大有助于检测隐性突变。研究在这些家庭中发现了三个此前从未与孤独症关联的基因存在隐性突变，这些基因涉及一些严重的遗传综合征，这些综合征通常包括孤独症样行为或智力缺陷，但并非主要症状。

在此基础上，研究人员对163个中东孤独症家庭进行了全外显子组测序，发现基因AMT、PEX7、SYNE1、VPS13B、PAH和POMGNT1上存在双等位基因突变。随后，他们分析了612个美国孤独症家庭的全外显子组数据，发现上述突变中的一些也存在于美国家庭中。这些基因大多与代谢或遗传综合征相关，其上的隐性突变较为温和，导致蛋白部分功能丧失。

“这是首次将这些基因与孤独症联系起来，”文章共同第一作者M. Chiara Manzini博士说（另一位第一作者是Timothy W. Yu博士）。“常规检测方法难以发现AMT和PEX7上的这类隐性突变，只有全外显子组测序才能揭示它们。”同期Neuron杂志上还发表了另一项孤独症研究，由麻省总医院和Broad研究所的Mark Daly领导，对933例患者和869例对照进行了外显子组测序，以检测导致基因功能完全丧失的隐性突变。

“这两项研究相互补充，共同说明了隐性突变在孤独症中的重要性，”Yu博士说。“全基因组测序将大大帮助人们鉴定更多这类突变，因为其他方法很难对许多罕见综合征进行此类分析。”

参考文献：Chahrour, M. H., et al. (2016). Whole-exome sequencing reveals recessive mutations in autism. Neuron, 89(3), 1-13.