阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD），又称老年性痴呆，是一种进行性神经退行性疾病，其主要病理特征之一是患者大脑神经元中微管结合蛋白Tau的过度磷酸化，导致神经纤维缠结的形成。除了AD，其他多种神经退行性疾病如额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹等也涉及Tau蛋白的异常磷酸化和缠结，这类疾病统称为Tau蛋白病（tauopathy）。在正常生理条件下，Tau蛋白通过与微管结合稳定微管结构，参与轴突运输和神经元形态维持。然而，在Tau蛋白病中，过度磷酸化的Tau蛋白从微管上解离，聚集形成缠结，导致微管崩解、神经元功能障碍和死亡。

既往研究表明，在Tau蛋白病的转基因小鼠模型中，使用微管稳定剂（如紫杉醇）可以部分挽救神经元功能异常和认知缺陷，但这些药物存在副作用，如神经毒性和免疫抑制，限制了其临床应用。因此，寻找更安全、特异的药物靶点成为研究热点。

中国科学院遗传与发育生物学研究所张永清研究组利用果蝇模型，将人类Tau蛋白异源表达于果蝇肌肉细胞中，该细胞便于观察微管骨架。异源表达的Tau蛋白被高度磷酸化，导致微管密度降低和网络破坏，与AD患者和小鼠模型中的细胞病理特征一致。通过遗传突变体筛选，研究团队发现组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase）家族成员HDAC6的突变可以有效抑制Tau异源表达引起的微管破坏。进一步的点突变遗传互作分析和特异性抑制HDAC6微管去乙酰化酶活性的药物处理实验表明，HDAC6突变可能是通过提高微管乙酰化水平来挽救Tau诱导的微管损伤。微管乙酰化是一种翻译后修饰，通常与微管稳定性和功能相关，HDAC6作为微管去乙酰化酶，其抑制可增加微管乙酰化水平，从而增强微管稳定性，对抗Tau蛋白的毒性效应。

该研究揭示了HDAC6作为治疗AD及其他Tau蛋白病潜在药物靶标的重要价值。HDAC6抑制剂（如tubastatin A）已在临床前研究中显示出神经保护作用，且具有良好的安全性。未来，开发选择性HDAC6抑制剂可能为Tau蛋白病提供新的治疗策略。

该研究成果于3月4日在线发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS, doi:10.1073/pnas.1207586110）。张永清研究组博士研究生熊英为第一作者，研究得到了中国科学院和国家自然科学基金委的资助。