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找寻流感病毒的入侵“锁眼”

时间:2013-04-01 10:46来源:中国科学报   作者:未知 阅读:

在中科院微生物所囊膜病毒与结构免疫学研究组,发表一篇论文是件稀松平常的事。不过,最近研究组一篇文章被《细胞—报告》杂志接收的消息,着实让几个年轻人高兴了一番。

一篇文章为何如此让人欣喜?原来,他们在研究去年美国科学家发现的危地马拉蝙蝠流感病毒时证实,该病毒并不具备经典的侵入模式,从而为寻找第二受体提供了绝佳的机会,也为开发新的抗流感药物提供了重要参考。

“老病毒”的秘密 

近百年来,人类与流感的斗争不断升级。历史上的几次流感大暴发,不仅夺去了数千万人的生命,也激起了生物学家对流感病毒持之以恒的关注。

而自从去年美国科学家在危地马拉蝙蝠体内发现了一种全新的流感病毒后,全球各大实验室在该研究上的竞争达到“白热化”。

“其实,这种新病毒是一种古老的病毒,与现在流行的经典流感病毒有很大不同。”中科院微生物所助理研究员施一告诉记者,“作为现有流感病毒可能的‘先祖’,它的结构和功能对弄清流感病毒的进化史有着重要的意义。”

如今,研究已证实流感病毒表面有三种囊膜蛋白,其中血凝素蛋白(HA)和神经氨酸酶蛋白(NA)分别负责流感病毒粒子的侵入和释放,科学研究与药物研发的焦点也都在这两个蛋白上。

去年年底,施一等人研究了新病毒中NA蛋白的结构和功能,发现它与目前已知的NA蛋白亚型有很大不同,也就是缺乏常规的神经氨酸酶活性所需要的结构基础。

这一结果令人非常惊讶。这种“老病毒”究竟还有没有新秘密?科研人员马不停蹄地进行了另一项实验。

第二种侵入模式

这一次,研究者将目光移向了这种流感病毒的HA蛋白。HA蛋白是流感病毒侵入细胞的“钥匙”,主要负责识别宿主细胞表面的唾液酸受体,并协助病毒进入到宿主细胞内。

不过,研究人员发现,这种蝙蝠流感病毒的“钥匙”跟“锁眼”不相匹配。也就是说,蝙蝠流感病毒上的HA蛋白与唾液酸受体根本就不结合。

该发现让研究的参与者、微生物所博士生孙晓曼有些吃惊。“通常来说,正常的HA蛋白的受体结合位点是中性或者稍带正电荷的,与负电荷的唾液酸受体正好可以结合,但这种病毒的HA的受体结合位点却带负电,同性相斥,所以不结合。”孙晓曼介绍说。

既然这种病毒不具备经典的侵入模式,那为何又能在蝙蝠体内长期存活呢?

原来,学术界早有猜测,流感病毒可能还同时存在着第二种侵入模式,但人们一直没能找到第二种侵入模式相应的受体。“现在我们证实,新发现的蝙蝠流感病毒不存在第一种侵入模式,这就为寻找第二受体提供了绝佳的机会。”施一说,更重要的是,第二受体极可能是蛋白质,这将为开发新的抗流感药物提供重要参考。

新药牛刀小试

在这项新发现的同时,研究组另一拨人也传来了好消息。美籍博士后吴风发现了新的抗流感药物靶点。文章在线发表在《自然—通讯》杂志上。

流感病毒的“狡猾多变”,一直都让微生物学家和药学家头疼不已。它的基因片段达8个之多,不同病毒之间的片段发生互换,就能产生新的病毒并快速传播。

一个典型例子是2009年暴发的甲型H1N1流感,其实就是猪身上的流感病毒“拿”了人源病毒和禽源病毒的片段重排而成的。

在流感病毒上,NA是一种相对“老实”的蛋白,因此目前市面上所有的抗流感药物都是靶向NA的。但是,随着给药的增多,一些顽强的耐药毒株浮出水面,这些药物的抗药病例也与日俱增。

“之前那些药物都会与NA药物靶点上的保守氨基酸Y406相结合,但它们都是以非共价的形式结合,并不牢固。”吴风说,“我们这次使用的新药候选物是以更加紧密的共价形式跟NA蛋白结合的,而且对已有抗性的流感病毒也同样具有抑制作用。”

囊膜病毒与结构免疫学研究组组长、中科院微生物所研究员高福认为,这一发现“给新的抗流感药物研制带来了希望”。

(责任编辑:泉水)
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