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控制“开关”,让病菌“停产”

时间:2015-10-07 19:19来源:果壳网 作者:S.西尔维希耶 阅读:

自我们出生那刻起,一场生物战争便悄然打响:人们的免疫系统随时都在防备来犯之敌,而病原菌则虎视眈眈随时准备趁虚而入。而不同功能的蛋白质,正是病菌“武器”中的一个大类。

1952年,微生物学家赛尔曼·A·瓦克斯曼因发现能治疗肺结核的链霉素而获得诺贝尔奖。链霉素发挥作用的方式,正是阻断细菌蛋白质的合成。随后的大半个世纪,抗生素成为抗菌战场上的一大利器。

然而随着越来越多抗药菌种的出现,人们不得不开始以某个蛋白质为靶点,设计“精确制导”的药物来扼杀相关菌种。最近,发表在《自然》上的一篇新论文就介绍了这样一种“精确制导”的新武器。

我们知道,蛋白质的合成离不开对mRNA的“翻译”。在RNA序列中,有一部分被称为“核糖开关”(riboswitch)的区域,它的状态直接决定翻译过程能否开始。一旦这些“开关”被某种因素“关闭”。那么对应的蛋白就会“停产”。


特定物质能与RNA上的核糖开关结合,引起“开关”的结构变化,从何决定相应蛋白质是否能被翻译出来。原图来源:参考资料[2]

在这项研究中,来自默克研究实验室的科学家们研究者试图精确“关闭”细菌中核黄素(维生素B2)的合成通路——在细菌中,许多重要反应的辅因子都以核黄素为生产原料。尽管必须从外界获取核黄素的人类不同,细菌们能够利用一系列的蛋白来合成核黄素,可一旦核黄素的生产线被中断,细菌的生存就会受到威胁

经由大规模筛选,研究者从约57000种人工合成的小分子里筛选出了一类名为“Ribocil”的小分子,这种物质能够精确地“关闭”一系列与核黄素合成有关的蛋白生产,最终抑制细菌生长。研究者发现,在感染病原菌的小鼠中使用Ribocil,能有效使病菌浓度降低超过1000倍。而且即便采用高剂量处理,也不会对小鼠产生毒性。


具有抑菌作用的活性分子Ribocil与具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)的核糖开关结合,这样的结合能够“关闭”与核黄素合成相关的蛋白质的“生产线”,抑制细菌生长。左下角为Ribocil的分子结构。图片来源:参考资料[1]

由于作用位点高度精确,Ribocil在执行任务时并不容易“脱靶”。从长远角度看,当新一代抗生素最终遭遇到抗药性的瓶颈时,开发像Ribocil这样针对RNA区域的药物可能会成为另一个有效方案。在人类和病原菌这场永不完结的战争中,多一件武器,对于人类而言总是值得高兴的事。

(编辑:Calo)

参考资料:

  1. Howe, John A., et al. "Selective small-molecule inhibition of an RNA structural element." Nature (2015).
  2. Hermann, Thomas. "Non-coding RNA: Antibiotic tricks a switch."Nature(2015).

文章题图:minecraft.gamepedia.com

(责任编辑:泉水)
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