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左旋多巴治疗帕金森病的历史与未来

时间:2006-06-26 10:59来源:中国医学论坛报 作者:admin 阅读:
        2006年6月17日,来自全国各地的130多位神经科专家会聚一堂,参加由上海罗氏制药有限公司举办的“鉴证历史,守望未来-2006美多芭中国论坛”。王新德教授、陈生弟教授担任大会主席,张振馨教授、蒋雨平教授、陈海波教授等作了大会主题报告并明确指出,左旋多巴与苄丝肼的复合制剂美多芭是控制帕金森病(PD)症状最有效的药物,有效剂量可获得更好临床效果。美多芭的使用降低了PD病死率,同美多芭发明之前相比,延长了PD患者寿命。国际运动障碍学会主席Andrew  J.  Lees教授也作了精彩演讲。与会者进行了热烈讨论,进一步明确了美多芭作为治疗PD金标准的地位。



帕金森病治疗之利弊

英国伦敦大学Reta  Lila  Weston学院神经病学研究所          Andrew  J.  Lees

          纹状体多巴胺替代疗法仍然是神经变性疾病治疗领域中最重要的突破,左旋多巴也依旧是针对PD运动功能障碍最有效的治疗药物,它能使PD患者基线时的致残程度改善30%~90%,但对早期以轴性症状或者认知障碍为突出表现的PD患者疗效欠佳(由于患者不能耐受或对药物无反应)。随着强直和运动徐缓的明显改善,精力和活力的提高常常是首要的非特异性改善指标。即便是对药物治疗反应非常好的患者,仍会残留运动症状。

          随着治疗的继续,语言不清、吞咽困难及平衡障碍的出现,会影响药物长期疗效。  认知和自主神经功能障碍同样会对生活质量带来影响,治疗这些症状的疗效会被左旋多巴长期治疗带来的综合征部分抵消。皮下注射多巴胺受体激动剂(DA)、阿朴吗啡,经十二指肠给予左旋多巴或对丘脑下核进行深部电刺激等方法可使纹状体多巴胺传递呈持续性,能够减轻“开关现象”及异动症的严重程度。金刚烷胺是一种有效的抗异动症药物,氯氮平/喹硫平能控制药物引起的偏执型精神异常,中枢胆碱酯酶抑制剂能够轻度改善认知。

          尽管人们对PD发病机制有了进一步了解,但目前仍未发现本病的生物学标志物,也没有发现能确实阻断PD病程的治疗方法。近期开展相关基因治疗的可能性并不大;胚胎干细胞移植的疗效是否优于现有PD治疗,或者选择其他研究技术(如脂质体或病毒载体)是否会更好,目前也不明确。临床上最迫切的需求是,有更好的方法来防止跌倒、治疗语言/吞咽障碍以及治疗痴呆。尽管如此,左旋多巴混合外周多巴脱羧酶抑制剂仍然是最有效的抗帕金森病药物,这不仅是科学性研究所提倡的,而且其良好的疗效和长期耐受性得到了越来越多的证据证实。



左旋多巴治疗帕金森病简要回顾

卫生部北京医院          陈海波

        左旋多巴是PD治疗中的一个里程碑。自1967年应用于临床的近40年来,左旋多巴一直是治疗PD最有效的药物。尽管已经出现了单胺氧化酶B抑制剂司来吉兰,DA如培高利特、普拉克索以及其他药物,但几乎所有患者最终都需要服用左旋多巴。近40年的临床应用证明,患者症状改善率可达70%~100%,其疗效可持续5年甚至10年以上,足以说明该药在PD治疗中的地位。

          左旋多巴作为治疗PD的“金标准”,体现在以下几点:左旋多巴应用于临床之前,患者的预期寿命远低于同年龄普通人群,而在左旋多巴应用后,PD患者的预期寿命与普通人群接近,生活质量也显著提高。与其他药物相比,它是最有效的。在PELMOPET研究中,治疗最初6个月内,培高利特的疗效与左旋多巴相当,但6个月后疗效就明显差于左旋多巴。在CALM-PD研究中以及其他研究中,将其他DA与左旋多巴相比,也得出类似结论(图1)。

          但长期使用左旋多巴也出现了运动波动、异动症以及精神障碍等不良反应,引起广大医生和患者的关注,即左旋多巴是否存在毒性。一些体外研究发现,高浓度左旋多巴对培养的多巴胺能神经元具有毒性,使存活的多巴胺神经元减少。但这些研究结果至今未能在病人研究中得到证实。相反,2004年在《新英格兰医学杂志》上发表的随机双盲多中心对照临床研究ELLDOPA证实,服用左旋多巴40周后再停药2周,患者症状的改善好于服用安慰剂者,且剂量越大,改善越明显,提示左旋多巴可能有神经保护作用(图2)。到目前为止,没有确切的证据表明左旋多巴对PD患者的黑质神经元具有毒性作用。

          左旋多巴的复合制剂如美多芭耐受性良好,仅少部分患者会出现胃肠道反应以及体位性低血压,一般经过几周会逐渐减轻或消失。  



左旋多巴在帕金森病中的治疗

中国医学科学院  北京协和医院          张振馨

          早期PD患者的处理需要考虑以下几个方面:诊断正确性,患者年龄,病情严重程度,认知功能损害和费用。PD病程的不同阶段各有其特点,对治疗有不同需求。

          美多芭应用于临床已近40年,它的出现是PD治疗史上的一次革命。美多芭以其有效性和安全性,被认为是PD治疗的金标准。

          DA和左旋多巴单药治疗早期病人的比较研究已经完成。在这些研究中,两组分别给予明显标明的左旋多巴和DA。结果显示,DA组出现运动障碍尤其是异动症的几率小,然而,左旋多巴组统一的帕金森病等级量表(UPDRS)评分改善更明显。有意思的是,对生活质量(  QoL)评分和异动症进行分析显示,有轻度异动症的帕金森病患者QoL评分比没有异动症的患者高。目前,尚不明了DA是否在病程5~15年时仍能发挥其推迟异动症出现的作用。

          针对不同阶段(包括早、中、晚期)的PD患者,治疗策略仍有区别。目前,对于超过65岁和出现多种症状的患者,左旋多巴是首选。晚期患者有特殊的症状(包括长期治疗出现的典型并发症,如运动波动),需要特殊处理。其他治疗策略包括使用左旋多巴联合儿茶酚胺-O-甲基转移酶抑制剂(COMT-I)阻断左旋多巴进一步降解为3-氧-甲基多巴。另外,通过抑制外周左旋多巴的降解,使血浆左旋多巴消除时间延长;通过左旋多巴小剂量多次给药,调整左旋多巴的不同剂型,包括泡腾型、标准型和缓释型美多芭,将明显改善患者的波动。(责任编辑:泉水)
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