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总论篇- -1.幽门螺杆菌研究进展- -幽门螺杆菌及其感染

时间:2006-07-01 21:57来源:大众医药网 作者:admin 阅读:

总论篇

1.幽门螺杆菌研究进展

幽门螺杆菌及其感染

  1 概述

  胃细菌学的研究,长期来是一个被忽视的领域。1983年Marshall和Warren从慢性活动性胃炎患者胃粘膜活检标本中分离到幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)是对这一领域重要的突破。此后不久即在国际消化病学界引起了巨大轰动,它的发现对消化病学、特别是胃十二指肠病学的发展起了极大的推动作用。现在已经清楚它是许多慢性胃病(慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等)发生发展中一个重要致病因子。

  1.1 Hp的历史、发现和命名

  1.1.1 历史背景

  Marshall在分离到Hp后又回过来探索了历史上的文献,发现这一类细菌实际上早就已经被人注意过。1893年在狗中,1896年在大鼠和猫中已有人报告在其胃中偶然见到螺形菌。本世纪初在溃疡性胃癌病人胃内容物中曾找到同样的细菌。其他报告也证实了这一些发现。也注意到健康人中未发现这些细菌。经过30年的努力,在散载的报告中,良性消化性溃疡病人胃中发现了这些细菌。1938年Doenges在一份综合性尸解研究报告中提出胃中螺形菌的流行率达43%,但是并未检查出这一细菌与不同的胃部疾病之间的关系。

  关于这些细菌在人胃疾病中可能的作用一直存在着争论。有些研究者提出人们在活检标本中所见到的这种细菌是经口吞服的污染物。这一假说1959年由于当时的一位有影响的学者palmer发表了1000例胃活检标本大量组织学研究的报告而占了优势。在此以后对胃的细菌学的兴趣被泼了一盆冷水。

  1975年Steer和Colin-Jones报告了胃溃疡病人中胃粘液层下的胃粘膜上发现了细菌,重新引起了人们对胃细菌在消化性溃疡致病机制中作用的兴趣,这提示细菌可能降低胃粘膜的抵抗力,因此易感于溃疡。Steer等企图分离这一细菌。结果生长的是绿脓杆菌。后来仔细审阅文章中的图片提示在粘膜中所见的是一种与绿脓杆菌无关的螺形菌。现在看来这些作者分离到的绿脓性杆菌可能是来自内窥镜的污染菌,而图片中所见的才是我们现在大家感兴趣的Hp。

  现在已知Hp能产生大量尿素酶,在发现Hp之前许多学者曾证明在许多种动物胃中有内源性尿素酶活性的存在。1924年Luck和Seth最早描述了这一活性。1955年Kornber和Devies在一篇综述中下结论认为胃尿素酶主要存在于胃体部,且来源于细菌。后来在人粪中的研究还证实了这些酶与溃疡病之间的关系,甚至有人用尿素治疗某些病人取得了疗效。

  随着Hp的发现,人们现在可以把这些研究放在一起得到一个清晰的认识,把胃中的Hp与尿素酶联系起来了。在这整个过程中从胃粘膜活检标本中分离Hp是一个关键因素。没有这一发现,人们对胃病的认识仍将受到限制。

  1.1.2 发现和命名

  在上述历史背景以及胃镜检查已大大普及、分离培养空肠弯曲菌的微需O2方法已经成熟的条件下,Marshall等敏感地意识到胃中所见的螺形菌,形态上与粪便中分离到的空肠弯曲菌相似。既然用常规的需O2和厌O2方法都不能把它分离出来,何不用分离培养空肠弯曲菌的方法试一试呢?结果因此使他们获得了成功。国内是在1985年取得成功的。最初信凭它形态上与弯曲菌属细菌相似,分离培养方法也相似,只是从胃标本中分离到的,因此称作胃弯曲菌样细菌(gastric campylobacter like organism,GCLO)。不久,由于此菌在胃窦部多见,又改称作幽门弯曲菌(campylobacter pyloridis,CP),后来又因为这一名称不符合细菌统一的拉丁文命名原则,又改为cacpylobater pylori,简写与中文译名未变。随着对这一细菌的生物学性状研究的不断深入,发现这一细菌虽在形态和培养特性上与弯曲菌属细菌有相似之处,但也有许多特性与弯曲菌属细菌明显不同。曾有人根据Hp的16SrRNA的核苷酸序列与弯曲菌属细菌不同,而与wolinella succinogenes相近,提出应归入wolinella属。1989年Goodwin等把CP与弯曲菌属与wolinella属的代表菌种从超微结构、脂肪酸组成、呼吸醌、生长特点、酶的活性等五种表现型特征上作了系统的比较。他们认为CP既不应属于弯曲菌属,亦不归Wollinella属,应另立一个新属,称作螺杆菌属(helicobacter,H)。因之,CP应相应改称为幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)。而当时已从雪貂胃中分离到的类似Hp的一种campylobacter mustelae相应改为雪貂螺杆菌(helicobacter mustelae,Hm)。自从新立螺杆菌属以来,国际上已先后有人从多种动物胃肠道分离到新的菌种认为是属于螺杆菌属的,亦有人从过去已归属于弯曲菌等属的细菌中拉出某些细菌来认为应归于螺杆菌。从现有报道看,螺杆菌属的细菌已不下10余种。其中,除了Hp和Hm以外,还有一种猫螺杆菌(helicobacter felis,Hf)亦已得到较多人的认同以外,其他的尚均还在被认同之中。

  1.2 Hp感染与上消化道疾病的关系

  Hp感染与上消化道疾病之间的高度相关性已有大量报道,且已取得了基本一致的认识如下。

  1.2.1 Hp感染与慢性胃炎

  Hp与慢性浅表性胃炎之间的病因关系已充分确立。其证据如下:①事实上所有Hp阳性者都证实有胃窦炎。②若Hp感染经抗菌治疗,Hp根除后,胃炎可消退。③在一些动物模型中,接种由患者胃中分离而得到的Hp后,可复制出慢性浅表性胃炎的病损。④Marshall和Morris,分别用患者的Hp对自己作了自身感染,亦取得了同样结果。

  1.2.2 Hp感染与消化性溃疡

  从现有资料要确立Hp与消化性溃疡(peptic ulcer diseases,PUD),包括胃溃疡、十二指肠溃疡之间的病因关系尚有困难。部分原因是缺乏合适的动物模型,而且在Hp感染者中仅有少数人发生溃疡。然而几乎所有PUD患者都有Hp感染性胃炎。因此,在没有其他促发因素,如服用甾体类抗炎药(NSAID)或有Zollinger-Ellison综合征存在时,Hp感染与胃溃疡之间的相关性稍弱,不是NSAID诱发的胃溃疡患者中,80%有Hp感染。然而重要的是要注意到Hp感染者中的大多数人并不发生十二指肠或胃溃疡。这些事实意味着宿主的遗传性特征,菌株的变异性或其他因子在其中起着作用。Hp感染根除后,溃疡病复发率显著降低,这是Hp在PUD中起病因作用的最有力的证据。Hp根除后可预防溃疡病复发,这在胃溃疡中证据不如十二指肠溃疡那样充分。在十二指肠溃疡病例中,奇怪的是有些研究中,Hp在胃窦部部位比发生溃疡的十二指肠部位更为常见。胃窦部位的Hp为什么会引起十二指肠病变?已经提出的机理包括:Hp在十二指肠胃化的细胞上定居,胃酸或十二指肠碳酸氢盐的继发性改变,或感染菌的产物和/或宿主炎症应答反应引起的病变。

  1.2.3 Hp感染与非溃疡性消化不良

  Hp感染与非溃疡性消化不良(Nonulcer Dyspepsia,NUD)的相关性尚缺乏令人信服的证据。因此尚存在着争论。NUD患者中Hp的感染率并不高于一般人群。

  1.2.4 Hp感染与胃部恶性肿瘤

  Hp感染与胃腺癌:胃腺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。在我国发病率仅次于肺癌。有证据显示Hp感染与胃体和胃窦腺癌相关联。然而,胃癌亦发生于一些无Hp感染证据的人。Hp感染的预防和治疗对胃癌发生的危险性的影响,证据尚不够充分。流行病学资料表明:胃癌发生率在一些Hp感染率高的人群中较高。Hp感染率和胃癌发生率都与社会经济状态呈负相关,都随着年龄增加而升高。在发达国家的连续出生列队研究中已见下降。在美国,非洲裔美国人和拉丁美洲人的发生率高于白种人。已发现,Hp感染率与胃癌死亡率之间存在着地区分布性的相关。然而,这两种病在流行病学上存在一些明显不一致的情况。例如,胃癌男人比女人高发,而Hp感染率两性间并无差别。据报道,某些人群Hp感染率高,但胃癌发生率低。这些不一致表明:除Hp感染率外其他因素在胃癌危险因素中亦很重要。在有一些但不是全部回顾性血清学研究中表明,胃癌患者的Hp感染率比对照组高。

  感染与胃癌有关的最有力的证据来自三个前瞻性列队血清学研究。这些研究表明Hp感染者的胃癌发生率显著增加。在这些研究中,均未见Hp感染与贲门癌和胃食管联结处癌有关联。

  Hp感染与淋巴瘤:胃的非何杰金淋巴瘤是一种罕见的病,占胃恶性肿瘤的3%。粘膜相关淋巴组织性淋巴瘤(MALT)低度克隆的新生物,被认为起源于固有膜中的淋巴样聚合(Lymphoid aggregate)。初步的流行病学资料显示,Hp感染与胃非何杰金淋巴瘤和MALT淋巴瘤都相关。

  如果Hp感染与胃癌之间有任何病因关系,那么显然别的因素在胃癌的发生率中亦有重要作用。因此,目前尚不提倡出于预防胃癌的目的而作根除Hp的治疗。

  2 Hp的生物学性状

  2.1 Hp的形态学特征

  Hp的形态学已有了充分的描述。总之,它是一种单极、多鞭毛、末端钝圆、螺旋形弯曲的细菌。(图1)长2.5~4.0μm,宽0.5~1.0μm。革兰染色阴性。有动力。在胃粘膜上皮细胞表面常呈典型的螺旋状或弧形。(图2)在固体培养基上生长时,除典型的形态外,有时可出现杆状或圆球状。

图1 Hp的悬滴负染标本透射电镜(×48000)

图2 Hp藉鞭毛与部分菌体外膜粘附于胃粘膜上皮细胞表面扫描电镜(×16000)

  电镜下,菌体的一端可伸出2~6条带鞘的鞭毛。在分裂时,两端均可见鞭毛。鞭毛长约为菌体1~1.5倍。粗约为30nm。鞭毛的顶端有时可见一球状物,实为鞘的延伸物。每一鞭毛根部均可见一个圆球状根基伸入菌体顶端细胞壁内侧。在其内侧尚有一电子密度降低区域。(图3)。鞭毛在运动中起推进器作用,在定居过程中起抛锚作用(图3)。

图3 Hp菌体末端及鞭毛根部的超微结构超薄切片透射电镜(×5000)

  Hp经鞣酸处理,发现其外表面被厚达40mm的糖萼(glycoculyx)所包裹。电镜下,由于其呈细丝网状,与胃上皮细胞表面连接,因此亦有人称之为纤毛或拟菌毛。它成为Hp粘附于胃上皮细胞表面的主要物质基础(图4)。Hp定居于胃上皮细胞表面,除了鞭毛和糖萼的作用以外,在电镜下,尚可见到菌体细胞壁与胃上皮细胞细胞膜表面直接相贴的现象(图5)。这种现象的机理可能与藉糖萼粘连的机理不一样。其本质及其有何特殊意义有待研究。

图4 Hp藉拟菌毛粘附定居于胃上皮

细胞表面超薄切片透射电镜(×70000)

Hp:幽门螺杆菌

Ep:胃上皮细胞

图5 Hp部分细胞壁与胃上皮细胞部分细胞膜直接相贴

超薄切片透射电镜(×60000)

Hp:幽门螺杆菌

Ep:胃上皮细胞

  培养物中的Hp,用悬滴法作电镜观察时,常见菌体外围有“炸面圈样”或“指突状”结构包裹。这些结构有何含义亦不清楚。

  延长培养时间,典型的细菌会发生圆球样形态的变化。这可能就属于Hp的L型。它亦可在暴露于大气(含O2量较高)时发生。这种圆球体(图6)有两种类型。一种较大,电镜下可见稀疏的细胞质,细胞体积膨大。这种类型可能是一种退化型,在传代中不能再生长。另一种小圆球体,电镜下可见电子密度较高的细胞质,且有完整的细胞膜。这种类型可能比前者有较高含量的KDO和蛋白质。它已经被证明至少在30d内对物理和化学因素有一定的耐受性。且在4周~6周内在合适的培养条件下能重新生长成繁殖体。可是迄今尚未能证实这种圆球体在自然环境中的持续存在。或许这是弄清Hp感染的流行病学和某些治疗中失败的原因的关键因素。(责任编辑:泉水)

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