ATV-NDV针对肿瘤细胞具有独特优势

　　用病毒来对肿瘤进行治疗的历史，可以追溯到数十年以前，而近几年有关研究更是发展迅速，已成为临床肿瘤治疗的重要方法之一。长期从事肿瘤免疫与基因治疗研究的北京慈济医药（联合）企业副总裁李刚毅硕士在本次论坛上介绍，新城疫（鸡瘟）病毒（NDV）以“出芽”方式增殖的细胞非溶解性毒株，只感染人肿瘤细胞，不感染人正常细胞，且对人体没有神经毒作用。他介绍了以NDA修饰的自体肿瘤疫苗（ATV-NDV）治疗肿瘤的原理和相关研究。

　　ATV-NDV的治疗机制

　　NDV是一种禽类副黏液病毒，具有多组织亲和性的免疫刺激性特点，它能在肿瘤细胞质中选择性地复制而不依赖于细胞的增殖，属于非致病性的病毒，能有效而安全地感染肿瘤细胞。ATV-NDV是用NDV感染已经灭能但尚存活的患者自体肿瘤细胞制成的瘤苗，对肿瘤患者进行术后主动特异性免疫治疗（ASI）。李刚毅层层深入地剖析：NDV感染肿瘤细胞后，在细胞表面引入了病毒自身的神经氨酸酶分子（HN）和融和蛋白（F），进而诱导T细胞的共刺激活性以及细胞因子和局部趋化因子的产生，增强了肿瘤特异性抗原的表达，从而产生特异性抗肿瘤作用。在ATV-NDV中，NDV是携带HN和F基因的修饰载体，起到诱导表达增强肿瘤免疫原性的非特性组分的作用，而灭能的自体肿瘤活细胞起表达肿瘤相关抗原（TAAs）特异组分的作用。NDV有细胞结合特性，在几分钟之内，可以通过自身的神经氨酸酶分子与肿瘤细胞表面广泛存在的组分结合。然后，NDV包含的融合蛋白F与HN介导的病毒外膜和宿主细胞膜融合，从而感染肿瘤细胞。ATV-NDV在接种局部启动免疫过程。

　　病毒感染作为重要的危险信号，为修饰后的肿瘤细胞作为完全的抗原呈递细胞确定了免疫刺激方向，避免了单纯肿瘤抗原存在而导致的免疫耐受。

　　改善的抗原呈递NDV感染肿瘤细胞后，在细胞表面引入了一个新的分子--HN，它起到增强肿瘤细胞表面淋巴细胞的黏附、降低T细胞受体阈值的作用，并能活化T辅助细胞，增强肿瘤细胞的免疫原性。

　　NDV感染肿瘤细胞和体细胞后，可以诱导其产生一系列的细胞因子和趋化因子，以及一些基因诱导产物。它们对单核细胞和T淋巴细胞在接种部位的募集激活发挥着重要作用。

　　接种ATV-NDV后，HN表达于肿瘤细胞和APC表面，与细胞表面相应的受体结合而产生共刺激信号，从而激活肿瘤特异性T淋巴细胞。

　　病毒感染宿主过程中，炎症原因子的释放干扰了免疫耐受状态，其中，活化的肿瘤特异性T细胞对机体无反应状态起到逆转作用。

　　临床应用研究

　　李刚毅以部分国外相关研究的结果，来阐述ATV-NDV的肿瘤治疗效果。

　　德国癌症研究中心的Wallack报道，该中心以ATV-NDV对250例黑色素瘤患者进行的Ⅲ期临床试验结果表明，患者的4年生存率平均提高了10%，其中男性患者的生存率平均提高了17%；更引人注目的是44~57岁伴1~5年淋巴结转移者的4年生存率提高了37%。

　　该中心的OckertD对57例原发性大肠癌患者使用ATV-NDV和以卡介苗（BCG）为佐剂的瘤苗疗效进行了比较。其中，48例患者接受ATV-NDV治疗，9例患者接受以BCG为佐剂的自体瘤苗治疗。所有患者于手术后6~8周开始接种疫苗（于上臂皮下注射，每次间隔两周，共接种3次）。该研究观察了3个指标：迟发性超敏反应的局部皮肤表现、疫苗副反应、两年生存率。结果：ATV-NDV组接种部位皮肤红肿直径为18毫米，副反应较少，两年生存率为97.9%；BCG组皮肤红肿直径为26~29毫米，接种部位长期溃疡等副反应发生率高，两年生存率为66.7%。

　　该中心还在63例原发性乳癌患者中，进行了ATV-NDV配合传统化疗、放疗的临床试验。研究者将63例原发性乳癌患者分为两组：治疗组32例患者所用疫苗含有至少1.5×106个活肿瘤细胞，并且疫苗中的肿瘤细胞存活率至少为33%；对照组31例患者所用的疫苗则不具备这两个条件。上述患者于术后52天内开始接受ATV-NDV治疗，并于第一次接种疫苗后再接受传统的化疗、放疗。在5年的随访期中，研究者统计了两组患者的4年生存率、无病生存率和复发率，发现治疗组均优于对照组，两组均有显著性差异。

　　在对转移性卵巢癌患者进行的ATV-NDV治疗研究中，该中心对经过顺铂治疗无效的31例患者进行ATV-NDV免疫接种。随后进行3年多的随访，结果表明，治疗组平均存活1.16年，对照组平均存活0.84年；治疗组的相对死亡危险度为0.42，对照组的相对死亡危险度为1。

　　此外，国际上对其它一些肿瘤，如胃癌、肝癌、胰腺癌等，也进行了ATV-NDV治疗的临床试验，并观察到其有较好的疗效，但是总体例数较少。目前，有关这些肿瘤的临床Ⅰ~Ⅲ期试验，仍在进行之中。

　　ATV-NDV的优势

　　在谈到ATV-NDV的优势时，李刚毅指出，ATV-NDV既是一种自体细胞瘤苗--能充分体现患者自身个体肿瘤抗原的免疫原性；又是一种非基因修饰瘤苗--没有转基因风险。因此，ATV-NDV具有其它肿瘤疫苗所不具有的优势：因为完整的肿瘤细胞带有全面的肿瘤抗原，所以无需鉴定TAAs的存在；适用于多种恶性肿瘤的免疫治疗；因其是在肿瘤细胞表面表达HN和F，所以在保留肿瘤细胞免疫原性的基础上，它能更高效率地改善抗原递呈；ATV-NDV所用的是自身灭活的肿瘤细胞，而NDV与其它病毒相比，在安全性、组织选择性方面更有优势，所以ATV-NDV的副作用更加轻微；相比其它肿瘤疫苗，ATV-NDV具有使用简便、价格低廉等特点；ATV-NDV与其它疗法有良好的协同作用，如双特异性杂交抗体可提高任何NDV修饰的瘤苗的作用。

　　综合上述优势，李刚毅认为，ATV-NDV必将在免疫化疗、免疫放疗和其它非特异性免疫治疗等多模式治疗联合应用中，发挥重要作用。 (责任编辑：泉水)

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