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治疗性克隆、人类胚胎干细胞和相关胚胎生物技术的研究与开发--Nature三

时间:2004-02-10 00:00来源:Nature 作者:admin 阅读:

21世纪中国的机遇和挑战∶
治疗性克隆、人类胚胎干细胞和相关胚胎生物技术的研究与开发


杨向中
Xiangzhong Yang


  胚胎生物技术方兴未艾。转基因动物尤其是转基因小鼠是基础生物学和医学科学必不可少的研究模型,而利用转基因大动物(如牛羊猪)作为生物反应器在乳腺或者其他外泌性器官中表达药用蛋白如人凝血因子-8等,提供了用于人类治疗的药物蛋白的新的更有效的生产方式,有数百种药物蛋白可以使用这个方法生产。粗略估计,全球每年对转基因药物蛋白的需求超过250亿美元1。这些药物蛋白使用传统方法很难生产或者成本太高。体细胞克隆2动物的成功推翻了传统的细胞分化不可逆转的理论,提供了基础研究的新模型,人类健康和长寿的新思路。克隆技术还可以用于复制优秀或者有特殊意义的动物个体(比如顶尖种公牛和宠物),拯救濒危灭绝的物种(比如正在进行的克隆大熊猫计划)。克隆技术和转基因及基因标靶技术结合,即使用转基因或者靶基因修正后的细胞系生产转基因克隆动物群,解决了以往显微注射方法不可预测以及成功率低的问题,将转基因技术效率提高数十倍,并且使除小鼠外对其它动物进行基因标靶操作成为可能。克隆技术和最新的人胚胎干细胞技术结合而产生的治疗性克隆技术更成为人类医疗历史上革命性的技术。该技术首先使用克隆技术制造克隆胚胎(比如使用病人的皮肤细胞进行核移植获得克隆胚胎);然后使用胚胎干细胞技术,用克隆的胚胎提取并建立胚胎干细胞系;这些胚胎干细胞可以在诱导条件下分化成所需要的各种细胞类型(如产生多巴胺的神经元细胞或者产生胰岛素的胰岛细胞)用于治疗目的(如治疗帕金森或糖尿病病人)。从理论上来说由于使用的是病人自身的细胞生产出来的治疗用细胞,移植这些细胞到病人体内将不会产生免疫排斥反应。另一方面由于胚胎干细胞可以无限传代,数量上可以保证治疗的需要,从而提供了可供移植细胞、组织和器官严重不足的解决方案。每年都有数以百万计的病人需要细胞、组织的修复或者器官移植。治疗性克隆的出现将可能解决这些问题,为人类健康和长寿提供了新的希望,其应用市场前景无限。


图一∶胚胎生物技术示意图
  胚胎生物技术涉及使用早期未着床的胚胎,特别是治疗性克隆技术还将无法避免的使用通过体细胞克隆获得的人的早期克隆胚胎。世界各国尤其是西方国家对此争论很大,没可能得到政府支持,其阻力主要来自宗教、动物保护组织和反堕胎组织等。对胚胎的人工操作如注射基因、核移植等被认为“非自然”,“违反上帝意志”;使用早期胚胎的治疗性克隆更被一些团体认为是“谋杀”。以治疗性克隆为例,该技术并不意图生产克隆人,使用的克隆胚胎在体外发育到约100个细胞数目的囊胚期就终止,这些胚胎在体外生产,其时还没有着床也没有神经系统发育即没有“知觉”,被科学界普遍认为还不是“人”的个体,因而不违反国际通用的不能使用14天以后人胚胎进行研究的惯例。即便如此,各国各宗教对人的定义和对“胚胎权利”的认识上的分歧造成很多国家对此技术持保守态度。德国禁止治疗性克隆的研究。在美国治疗性克隆不能得到联邦政府资助,并且政府正在考虑全面禁止这类研究。即使是人胚胎干细胞(使用废弃的试管胚胎获得)的研究,也受到严格控制,只有在2001年8月前建立并且注册的细胞系可以得到美国政府资助使用于研究。西方国家对动物转基因和克隆技术的态度似乎情况好一些,其实也只是表象而已∶对转基因技术生产出的药物蛋白的冗长审批手续(15~20年)使得相关公司不堪重负。例如著名的荷兰GenPharm公司已经倒闭,创造多莉羊的PPL公司被挂牌出售,而美国GTC公司则被迫放弃了已经结束III-期临床实验的抗凝血因子-3号的研制。如此种种,让人看到胚胎生物技术在西方国家的举步维艰。科学家和科技公司不得不忍痛放弃他们热爱的研究,放弃即将开发成功的产品,这无疑是痛苦的。但这同时给中国提供了一个前所未有的良机∶如果中国政府能够提供政策和足够经费支持,创造良好的科研氛围,中国就可以走到这个领域的前沿,成为世界胚胎生物技术的领先国家。中国公众有着不同于西方的伦理观念, 对于动物权利和早期胚胎的担心没有西方国家严重,也基本没有因为宗教信仰而反对胚胎生物技术的问题。人口众多,公众愿意参与科学研究实验,以及计划生育政策的执行,使人胚胎和其他研究材料资源相对丰富。总体而言中国舆论和公众对转基因动物、克隆、治疗性克隆研究显支持态度。中国拥有很可能是全世界最宽松同时资源最丰富的的研究环境。我们很高兴的看到中国政府在明确表示“四不”政策∶不赞成、不允许、不支持、不接受生殖性克隆人的同时,宣布允许治疗性克隆研究,表明将在政策上和经费上对治疗性克隆给予支持并且正在制定相关的管理法规3,4。宽松的社会环境和政府的支持是中国在胚胎生物技术领域和其他国家的竞争中的两大重要优势。
  中国在胚胎生物技术研究方面已经有了比较好的开始。上个世纪八十年代,中国已经生产出转基因山羊、转基因牛等。新千年来,中国科学家成功地克隆出山羊、牛和大鼠。其中尤其值得庆贺的是今年9月中国科学院的研究员周琪博士和法国科学家合作克隆大鼠成功5。上海的盛慧珍6和长沙的卢光秀实验室7的人治疗性克隆研究工作在全球处于领先地位(尽管他们的论文因为种种原因不能发表在国际一流刊物上从而没有得到国际同行的广泛认可)。盛慧珍6报道了使用兔卵作为受体卵进行人体细胞核移植并且使用这个方法成功地建立起人胚胎干细胞系。卢光秀7实验室则使用人卵作为受体进行体细胞克隆,获得了发育到囊胚阶段的克隆胚胎,为建立具有治疗价值的人克隆胚胎干细胞系奠定了基础。客观的说,中国胚胎生物技术研究在特定领域和世界先进水平差距不大,在某些特定方向已经处于领跑地位。如果中国希望近期内在某些科研领域中取得和保持世界领先的地位,动物和人胚胎生物技术显然应该是首选之一。考虑到发达国家诸多原因不得不放慢这方面研究的速度,中国更应该把握住这个千载难逢的机遇,创造环境、发挥优势,在竞争中脱颖而出,建立在胚胎生物技术研发方面的世界领先地位。胚胎生物技术在农业和医学方面有着广阔的应用前景,拥有巨大的商业价值,这些相关研究不仅会推动中国科研进步,还将产生大量的专利、知识产权、学术论文,技术和产品,在治病救人造福人类的同时给中国带来可观的商业回报,使中国成为这项技术及其成果的创造国和输出国(而不是被动的引进和模仿),促进中国的经济发展,形成科研和经济互相促进的良性循环模式。
  然而竞争刚刚开始,中国要想领先于世界,任重道远。以转基因动物技术为例,上个世纪八十年代中国和西方国家起步时间相近,技术上中国也具有生产转基因动物和克隆动物的能力,但时至今日当欧美一些国家已经开始三期临床实验转基因药物蛋白的时候,中国的转基因产业还处在雏形,尚未突破蛋白表达阶段。造成这种情况的原因很多,比如经费不足、缺乏长期稳定的多学科研发团队,技术转让和商业化体制尚不完善、人才流失,国内国际科研合作还不够深入等。
表一∶中国和其它国家在科研经费上的比较

  中国对科研经费尤其是对生命科学的投入还远远不够。2001中国科研经费首次突破千亿元,达到1043亿元人民币,占当年国民生产总值的1.1%8。日本这个比例是3.0%9,美国为2.8%9,韩国为2.7%9。2003年美国的研发经费总额超过2800亿美元10,其中政府投入为1110亿美元10,仅美国国家健康研究院(NIH)2003年的科研经费就达到270亿美元10,相当于中国全部科研经费的2倍。充足的经费支持是美国可以长期保证其科技全球领先水平的根本原因之一。工业界的投入也很大,如微软公司一年的科研经费为50亿美元,接近中国全国研发经费总额的一半。中国政府对科学研究的经费支持力度和中国排名世界第六的经济实力相比不相符合,与世界其他国家相比也有较大差距,仍然是相当落后的“科技发展中国家”。随着中国经济发展,我们希望看到国家进一步加强对科研的重视,进一步增大投入比例。鉴于经费有限,经费的使用应高度选择。我们建议国家可以在经费使用方面重点支持中国已经比较强而且有可能领先世界的领域,例如动物和人胚胎生物技术等。这当然不是说对现在还相对落后的领域不重视,而是希望通过对领先领域的发展,以点带面带动中国科学的全面进步。
  改革开放以来,大量的本土优秀科研人才流失到了西方发达国家,究其原因不外有三∶国外科研领先,待遇高,研究环境好。对症下药,中国要留住人才、吸引人才就需要改进这些方面。随着中国经济的起飞和持续发展,中国现在已经有能力有资源吸引和争夺人才, 扭转优秀科研人才流失的局面。在科研经费还相对有限的情况下,中国可以采用“中心制”,即在国内选取几个基础较好的地方兴建转基因制药,组织工程学和再生生物学等研究中心,将有限的经费用在刀刃上。这些中心的成立可以把经费相对集中,建立与国际接轨的硬件环境,成为引进人才的平台。在澳大利亚,国家投资两千六百万美元兴建国家干细胞研究中心11。在美国,加州大学旧金山分校2002年兴建了投资五百万美元的干细胞和癌症研究中心11。美国东海岸的康涅狄格大学则在2002年投资逾一千万美元建立了再生生物学研究中心,并且投资聘请了在此领域不同专长的多位世界一流科学家,我本人有幸成为首任中心主任。事实上中国在人类和水稻基因组的研究时已经采取了这种策略∶建立北方和南方基因中心,证明了这种策略是可行和有效的。在待遇方面,如果经费允许这些国家中心的工资水平和运作方式应该向国际标准看齐,只有这样才可能真正的把世界一流人才,把大师吸引到中国来。正在筹建的北京国家生物研究所就是一个很好的例子。近年来很多在发达国家学习进修的学生学者选择了回中国工作,他们不仅带回来最先进的知识和试验技能,还带来了先进的思路和合作精神,这其中有很多胚胎生物技术和相关领域的人才。我们相信随着中国的发展,越来越多的留学人员会选择中国作为开展科研工作的地点;如果在硬件、软件环境上与国际研究接轨,再配合其宽松的社会舆论环境,中国完全有可能吸引在胚胎、细胞、组织和器官工程等生物技术领域国际顶尖的科学家来中国工作,成为该领域世界一流研究中心。我认为今后5年时间内会有很多学有建树的海外中国科学家选择回中国工作或开展长期合作研究,因为这批科学家的孩子已经独立或者马上就要独立,将无后顾之忧。我希望中国政府认识和把握机遇,创造所需环境,将这批科学家吸引回中国。由于这些科学家已经在国际学术界建立了声誉和广泛合作网络,他们的回国工作将成为提高中国科研水平的一条捷径。
  有了经费和人才,还需要一个优良的环境和管理运作体制。关于如何建立国家经费管理和国际同行评审体系,吴瑞博士在本刊中另有专文阐述;如何将科研成果产业化则在萧镜如和方瑞贤博士的文章中有详细建议。在此我想特别指出,针对胚胎生物技术的研究,国家有关单位应该建立起一套评审系统(包括招聘和晋升),应该以论文发表数量,论文质量(刊物,引用率),在国际学术界的声望等国际通用的学术指标进行评判。尤其在科研经费的分配上,应该以此为标准。不应以成果鉴定会和新闻媒体报道作为评判标准。学术成果应该以论文形式,经过严格审稿,在同行评审的杂志上发表,特别是国际认可的一流杂志(并不只限于《科学》、《自然》和《细胞》)。在此之后才应该考虑必要的新闻媒体报道。我们看到,由于胚胎生物技术,尤其是克隆技术的巨大社会影响力,一些科学家热衷于媒体的报道,甚至本末倒置以媒体报道代替了学术论文的发表,这显然是不利于中国科学研究走向世界的。对于胚胎生物技术产业化,国家也应该给予支持和鼓励,如建立专利机构帮助科学家对国内和国际专利的申请和转让,加强政府支持高新科技产业发展的专项基金(比如“中小企业创新基金”),扶持在中国研发的中外相关高科技公司等等。
  国家应倡导和支持科研工作的合作精神。在全球化的今天,科学研究的国内和国际合作成为必不可少。没有哪一个实验室或者科学家可以不和同行进行交流和合作而取得重大成果。不得不承认,科研合作的氛围在中国还不浓。在很多大学都不难看到研究内容相近甚至相同的实验室,实验仪器也往往重复购置;但是这些实验室各自为政,有时即便在同一个系里也很少进行合作和交流。这种情况至少造成研究的重复进行,经费的浪费,有时还造成不良竞争甚至恶性的相互攻击。胚胎生物技术涉及多学科,比如治疗性克隆研究需要胚胎生物学、干细胞生物学、分子生物学、发育生物学、组织工程学、遗传学、免疫学、器官移植等学科。多学科多方向的合作必不可少,而且必将相互补充和促进。一方面我们建议国家和院校设立学科点时应考虑避免重复的学科建设,另一方面我们建议国家利用科研经费作为经济杠杆鼓励真正意义上的国内和国际合作∶比如鼓励多实验室合作申请课题, 共同享有合作研究成果包括试验方法,数据、论文发表、专利申请等、对组织技术培训、合作研究,以及参加国内国际学术讨论会的学者给予经费支持等。中国政府,舆论和学术界应改变宣传鼓励“自力更生”,“中国独自完成成果”的做法;科研合作将产生双赢局面。拒绝合作或没有诚意的合作不利于创新,只能造成落后,这在胚胎生物技术的研究上也同样适用。长期的缺乏国际合作和交流造成了国际科学界对中国科学界的认识不够,有时候甚至成为一种不信任。上海盛慧珍实验室的结果是治疗性克隆方向的重大突破,但是盛实验室的结果被西方科学家置疑,他们认为中国的实验室没有能力进行这么前沿的研究。我们十分遗憾这篇论文还是没有在《自然》或者相近等级的国际一流杂志上发表。类似的事情也发生在长沙湘雅医科大学卢光秀实验室和其它实验室。这是对中国科学家的不公正对待,而造成这种不公正对待的原因,很大程度上是双方了解不够以及在实验思想和实验方法上的差异。因此我们建议国内的实验室应该多和国际上展开真正合作,政府应该为这样的合作提供专项资金,资助各方合作进行实验。过去的很多国际合作项目仅仅想利用合作科学家和实验小组的名气,而不给予实际的经费支持,对方常常因此感到没有诚意,使合作流于表面化。考虑到很多西方国家(特别是美国)实验室或者研究中心目前胚胎技术研究的重点是动物模型,而中国有进行人治疗性克隆的优势条件,一个值得推荐的合作方式是国外的合作实验室进行动物模型研究,而中国的实验室或者中心则可偏重治疗性克隆和人胚胎干细胞的工作。这种中心与中心的合作可以非常紧密,比如长期的互相访问,定期的学术会议,论文的共同发表,经费的联合申请和分享等。我们深信,全面的合作将帮助中国了解世界,帮助世界了解中国,确立中国科学家在国际科学界应有的地位。    鼓励合作的同时还应该倡导首创精神。很长时间以来中国科学家由于暂时的落后而处于追赶西方发达国家的阶段,很多研究停留在“外国人能做的中国人也能做到”和“外国还没有做的,中国不应做”的层面上,而缺乏首创精神。在胚胎生物科学这个相对年轻,中国与世界领先水平差距不大的领域,这个中国科学家相对西方科学家少了很多束缚的领域,我们相信越来越多的象盛慧珍、李凌松、周淇这样的中国科学家会回到中国,做出突破性工作。国家在经费评审时候,应该对具有首创思想的科研项目给予重视和支持。
  最后也是最重要的一点,那就是中国政府应该对胚胎生物技术研究进行严格的管理和指导。胚胎生物技术对人类贡献巨大,但是它涉及到早期胚胎细胞,特别是治疗性克隆, 胚胎干细胞技术还涉及到人类胚胎。这是一把双刃剑,稍有不慎就可能会对整个社会和国家造成伤害。我们希望看到一个负责任的政府,看到中国的相关研究在政府的指导和监督下有序有效的进行。组织一个国家级的监督管理机构十分必要。各研究单位也必须成立相应的监督管理机构对本单位负责。以日本为例,涉及人胚胎干细胞和治疗性克隆的研究需要得到两级认可∶国家级和研究院校级审批机构。这些机构应该承担起统筹管理全国的人类胚胎相关研究的责任,制定相应的管理办法,对项目进行审批和定期考察,防止违反道德和伦理的行为发生。另一方面,对政策的制定应该本着以“科学”为依据的态度,根据中国的国情和本国的伦理标准,不要过多的受到非科学因素的影响。目前中国卫生部是此类研究的管理监督机构,并且制定了相关的规定条例。但是管理和实施还不够严格,一些非常敏感的胚胎相关研究未经审批仍然得以开展,而执行单位及个人对其违规行为亦不承担任何责任和惩处。
  我们衷心地希望中国这个东方古国在新千年开始之际把握住这个千载难逢而又转瞬即逝的良机,解决好经费、人才、体制等现有问题,以探索科学造福人类为己任,在政府的监督,指导和支持下,根据中国自己的实际情况,大力开展动物和人类胚胎生物技术的研究和开发,特别是人类治疗性克隆的研究和开发,中国将可望在这一领域五至十年间走进世界前沿12。我们相信这不仅将是中国科技走向国际舞坛取得国际领先的契机,更将是中国对人类医学以至人类文明的重大贡献。

杨向中
美国康州大学再生生物学研究中心,Storrs, CT 06269-4243


参考文献
  1. Zeng, Y. Transgenic animals and pharmaceutical proteins. World Science and Technology Research and Development (in Chinese) 5, 1-4 (1999).
  2. Wilmut, I., Schnieke, A. E., McWhir, J., Kind, A. J. & Campbell, K. H. Viable offspring derived from fetal and adult mammalian cells. Nature 385, 810-3 (1997).
  3. Ministry of Health, China. Regulations on Assisted Reproductive Technologies and Sperm Bank. Publication 176 (2003). http://www.moh.gov.cn/kjjy/gzdt/wskj/1200309300005.htm.
  4. Chinese Academy of Sciences web site (2002) www.cas.ac.cn/Html/Dir0/02/35/80.htm.
  5. Zhou, Q. et al. Generation of fertile cloned rats by regulating oocyte activation. Science 302, 1179 (2003).
  6. Chen, Y. et al. Embryonic stem cells generated by nuclear transfer of human somatic nuclei into rabbit oocytes. Cell Res 13, 251-63 (2003).
  7. Lu, C. et al. Reconstruction of human embryos derived from somatic cells. Chinese Science Bulletin 48, 1840-1843 (2003).
  8. http://www.chinanews.com.cn//2001-10-12/26/129578.html.
  9. OECD, Main Science and Technology Indicators, data and figure can be found at http://international.tamu.edu/eucenter/Teich%20Presentation.pdf (2002).
  10. Office of Science and Technology Policy, USA. FY 2003 R&D budget highlights (2003). http://www.ostp.gov/html/R&DHighlights.pdf.
  11. Gershon, D. Complex political, ethical and legal issues surround research on human embryonic stem cells. Nature 422, 928-9 (2003).
  12. Dennis, C. Stem cells rise in the East. Nature 419, 334-6 (2002).

致谢
感谢徐捷博士、杨怀中教授和Marina Julian的编辑和校正。感谢Philip Campbell主编为这一期特刊做的努力。同时感谢国家外国专家局和中国国际人才交流协会,谢谢他们支持“中国桥项目”和《自然》杂志的合作。

(责任编辑:泉水)
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