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导语：热适应是一个适应性过程，可提高生理性能并支持在日益升高的环境温度下生存，但其潜在机制尚不清楚。本研究确定小鼠下丘脑视前区中一组离散的神经元，在热适应过程中变阻器式地增加其活动，这是小鼠获得热耐受所需的特性。在非适应小鼠中，通过臂旁核的外周热传入通路激活视前区神经元并介导急性热防御机制。然而，长期热暴露促进视前区神经元获得内在的热敏感活动，独立于热传入臂旁输入。这种新获得的细胞自主性热敏性是适应动物募集外周热耐受机制所必需的。这种起搏器样、热敏感活动由钠漏电流增加和NaV1.3离子通道利用增强共同驱动。研究者提出，这种显著的神经元可塑性机制适应性地驱动适应以促进热耐受。

热适应的“中枢指挥官”：视前区 LepR 神经元

热适应是生物体在长期暴露于高温环境后，提高耐热能力的生理过程。下丘脑视前区是体温调节中枢，其中的“热敏感神经元”被认为在急性热防御中发挥作用。然而，驱动长期热适应的中枢神经机制一直不清楚。

本研究首次揭示，视前区中表达瘦素受体的一小群神经元是热适应的“指挥官”。在长期热暴露下，这些神经元经历根本性的可塑性转变：从依赖外周传入的急性热反应细胞，转变为自主性的、对温度敏感的内在起搏器。这种转变由NaV1.3钠通道介导的持续钠电流驱动，是获得热耐受能力的核心。

核心发现：从“依赖外周”到“自主起搏”的转变

1. 热适应将视前区 LepR 神经元转化为内在热敏感起搏器

通过结合cFos-TRAP2遗传标记、离体电生理和微型显微镜在体钙成像，研究发现：

• 长期（≥4周）热适应（36°C）后，视前区 LepR 神经元的自发动作电位发放频率显著增加，并表现出高度规律性的起搏器样活动。

• 这些神经元获得了细胞自主性的热敏感性：当记录温度从32°C升至39°C时，其放电频率急剧增加；而阻断突触传递不影响此特性，证明其源于内在机制。

• 在体成像证实，热适应后，更多视前区 LepR 神经元对热挑战（从23°C升至39°C）有反应，且反应更强烈。

2. 视前区 LepR 神经元的活性是热耐受所必需的

• 需求性：在热适应过程中特异性沉默视前区 LepR 神经元（表达破伤风毒素轻链），小鼠无法建立热耐受，在热挑战（39°C）中核心体温迅速升至临界值（41.5°C）。

• 充分性：仅在热适应后、热挑战期间化学遗传学抑制视前区 LepR 神经元，会立即消除已获得的热耐受能力，导致快速高热。这表明其持续活动是“利用”热耐受能力所必需的。

3. 臂旁核→视前区通路启动而非维持适应

热传入信号通过臂旁核中继至视前区。研究发现：

• 在适应早期（约17小时），臂旁核→视前区突触输入增强，是启动视前区 LepR 神经元可塑性所必需的。阻断此通路会阻止适应。

• 但在适应后期（≥4周），此通路不再必需。沉默它不影响已建立的热耐受。

• 这勾勒出一个“两阶段模型”：阶段I（传入驱动） → 阶段II（内在起搏器驱动）。

4. 离子机制：NaV1.3介导的持续钠电流是关键

• 适应后的视前区 LepR 神经元表现出静息膜电位去极化（约10 mV），但这本身不足以解释高频放电。

• 关键变化是电压门控钠通道功能的增强：瞬时钠电流和持续钠电流幅度均显著增加。

• 药理和遗传学证据指向NaV1.3是持续钠电流的主要贡献者。特异性敲低或敲除视前区 LepR 神经元中的NaV1.3，消除了适应诱导的起搏器活动和热敏感性，并阻止了热适应的建立。

5. 人工激活可“模拟”热适应

在常温下，持续多天（10天化学遗传学或3天光遗传学）人工激活视前区 LepR 神经元，足以诱导出热耐受能力和神经元内在活动性的增加，即使没有经历真正的热适应。这证明了该神经元群体活动是热适应的充分条件。

6. 人类中的保守性

在人类死后脑组织中，通过多重原位杂交，发现了位于视前区/终板血管器区域、共表达LepR、PACAP等“QPLOT”标记基因的神经元群，提示该机制可能具有跨物种保守性。

结论与意义：从“被动反应”到“主动适应”的神经可塑性

这项研究揭示了中枢神经系统如何通过根本性的细胞可塑性来驱动长期生理适应。

• 概念突破：提出了一种“变阻器式”神经可塑性模型。视前区 LepR 神经元的活动不是简单的“开/关”，而是根据热暴露的时长逐渐上调，其活动水平直接与热耐受能力相关。这解释了为何适应需要数周时间。

• 新机制：首次证明NaV1.3通道在体温调节中枢的长期可塑性中起核心作用。NaV1.3通常在发育期高表达，成年后下调。热适应“重演”了发育程序，上调其功能，驱动持续钠电流和起搏器活动。这为理解成年大脑的适应性可塑性提供了新分子靶点。

• 层级控制：揭示了一个清晰的“外周传入 → 中枢核团 → 内在起搏器”的层级转换机制。在急性期，体温调节依赖感觉传入；在慢性适应期，中枢获得自主性，这可能是为了减少对感觉输入的依赖，实现更稳健、更高效的调控。

• 临床相关性：

  • 提高热耐受：靶向视前区 LepR 神经元或其下游效应器（如NaV1.3），可能开发出增强人体对高温环境适应能力的药物或方法，对中暑预防、运动员/军人热适应训练有潜在价值。

  • 理解发热：发热（体温调定点上移）是疾病反应。该机制可能为理解病理状态下的体温调节紊乱提供线索。

• 方法学价值：结合了遗传标记（cFos-TRAP2）、在体钙成像（微型显微镜）、离体电生理、基因操控（敲低/敲除） 和药理学，系统性地解析了一个行为适应背后的神经回路和分子机制。

该研究的通讯作者Jan Siemens总结道：“我们的工作揭示了一个惊人的神经可塑性案例。为了应对持续的高温，大脑中的‘温度指挥官’神经元——视前区 LepR 细胞——从根本上改变了它们的‘操作系统’。它们从依赖外部‘传感器’报告的被动反应模式，转变为拥有内在‘温度计’和‘起搏器’的主动适应模式。这种转变使得动物能够显著提高对高温的耐受极限。令人兴奋的是，我们发现了驱动这一转变的关键分子——NaV1.3钠通道，这可能为未来调控体温和增强热适应能力提供药物靶点。” 这项发表于《Nature Neuroscience》的研究，通过将行为学、遗传学、电生理学和分子生物学相结合，为理解神经系统如何驱动长期生理适应提供了深刻的机制性见解。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-024-01830-0